Препараты-дженерики: особенности обращения

 

29 декабря 2023 г.

 

Изобретение нового лекарственного средства, начиная от R&D и создания молекулы до готовой формы, проведение его доклинических и клинических исследований, регистрация занимают много лет и требуют значительных финансовых вложений. Поэтому производителям оригинальных лекарственных препаратов в большинстве стран мира предоставляется патентная защита (эксклюзивные права на производство и продажу препарата в течение определенного времени). Из-за произведенных вложений и получения монополии на производство оригинальные лекарства, как правило, требуют больших инвестиций в R&D.

По истечении срока патентной защиты на изобретения оригинальных лекарств могут создаваться «копии» оригинальных препаратов, содержащие такое же действующее вещество. Они получили название «дженерики», «генерики», «женерики», «генерические препараты», «препараты-генерики». Вывод генерических препаратов на рынок намного проще: не требуется проведение значительного количества исследований, проверок и испытаний, упрощен порядок регистрации и не требуют такого объема инвестиций.

Во всем мире в последние годы наблюдается значительный рост рынка дженериковых препаратов. Эта общемировая тенденция касается и российского рынка. Согласно опубликованному DSM Group аналитического отчета за 8 месяцев 2023 года «Фармацевтический рынок России» в России предсказуемо растут продажи дженериков, доля которых уже значительно выше доли оригинальных препаратов — 70,7% в деньгах и 87% в упаковках^[1].

В статье рассмотрим, каковы правовые основы обращения дженериков, используемых для медицинского применения на российском рынке. При этом мы не будем подробно рассматривать процедуры клинических испытаний, регистрации и иных операций, поскольку они носят специализированный характер и интересны узкому кругу специалистов, а акцентируем внимание на правовых проблемах, возникающих в ходе вывода на рынок и обращения данных препаратов.

Какие препараты относятся к дженерикам?

Термин «дженерик» (от англ. — «generic» (общий, родовой)) возник в 70-е годы прошлого века. Тогда считалось, что препараты-аналоги надо называть родовым (генерическим) именем, в отличие от оригинального лекарственного препарата, который продавался под специальным торговым наименованием. Например, известный спазмолик был назван «Но-Шпа» («No-Spa» – «Нет спазмам»), в то время как его дженерик был выпущен под безликим химическим названием основного действующего вещества «Дротаверина гидрохлорид». Это облегчало идентификацию оригинального лекарства среди препаратов–аналогов. Впоследствии от такой практики ушли, и, зачастую, неспециалисту определить, оригинал это или дженерик, сложно.

В официальных документах различных стран приводятся различные определения термина «дженерик». Одно из них было сформулировано Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA)^[2] – это лекарственное средство, разработанное путем копирования уже зарегистрированного лекарственного средства (референтного препарата). Оно содержит такие же активные вещества, что и референтный препарат, имеет такую же дозировку, используется для лечения того же заболевания, однако название, внешний вид (например, цвет или форма), упаковка могут отличаться от оригинального лекарственного препарата.

Российскому законодательству понятие «дженерик» неизвестно. Вместо него в Федеральном законе от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее по тексту — «Закон о лекарственных средствах», «ФЗ № 61-ФЗ») используется термин «воспроизведенный лекарственный препарат». Рассмотрим, что российский законодатель вкладывает в данный термин и в чем они отличаются от оригинальных препаратов.

Оригинальный лекарственный препарат (далее также — «ЛП») – это лекарственный препарат с новым действующим веществом, который первым зарегистрирован в Российской Федерации или в иностранных государствах на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, подтверждающих его качество, эффективность и безопасность (часть 10.1 статьи 4 ФЗ № 61-ФЗ).

По общему правилу оригинальный препарат используется в качестве референтного лекарства, т.е препарата, который используется для оценки эквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата.

Воспроизведенным лекарственным препаратом признается лекарственный препарат, который имеет эквивалентный референтному ЛП качественный состав и количественный состав действующих веществ в эквивалентной лекарственной форме, биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность которых соответствующему референтному лекарственному препарату подтверждена соответствующими исследованиями (часть 12 статьи 4 ФЗ № 61-ФЗ).

Таким образом, воспроизведенным лекарственным препаратом характеризуется следующими признаками:

• имеет идентичные референтному ЛП качественный и количественный состав действующего(их) вещества;
• эквивалентную референтному ЛП лекарственную форму;
• подтвержденную референтному ЛП биоэквивалентность или терапевтическую эквивалентность.

Схожее определение дается и в наднациональном законодательстве в Евразийском экономическом союзе (далее по тексту – «ЕАЭС»). Единственное исключение – отсутствие требований к терапевтической эквивалентности, которое будет рассмотрено ниже.

Отметим, что рассматривать в качестве дженериков следует рассматривать лишь препараты, являющиеся химическими соединениями. Что касается биологических лекарственных препаратов, то поскольку их действующее вещество выделяется из биологических источников (микроорганизмов, крови, плазмы и т.п.), создание абсолютно идентичного действующего вещества невозможно из-за биологической изменчивости. Для таких препаратов используется термин «биоаналоговые препараты», которые могут быть лишь сходны с оригинальными препаратам по показателям качества, биологической активности, эффективности и безопасности.

Несмотря на значительные сходства с оригинальным препаратом, дженерики могут отличаться от оригинального препарата. Например, иметь в составе иные вспомогательные вещества (вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства для придания препарату необходимых физико-химических свойств и не обладающие самостоятельной фармакологической активностью).

Исследование биоэквивалентности дженериков

Обязательным условием для выпуска в обращение дженериков является подтверждение его биоэквивалентности референтному лекарственному препарату.

Исследование биоэквивалентности — вид клинического исследования, в ходе которого производится оценка скорости и степени, с которыми действующее вещество становится доступным в месте своего действия при введении в одинаковой дозе и в схожих условиях (биодоступности). Референтный и воспроизведенный лекарственные препараты признаются биоэквивалентными в случае отсутствия значимых различий в данных показателях.

В настоящее время исследование биоэквивалентности на территории Российской Федерации осуществляется по правилам, действующим в Евразийском экономическом союзе. Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках ЕАЭС были утверждены 3 ноября 2016 года Решением Совета Евразийской экономической комиссии № 85 (далее по тексту — «Решение Совета ЕЭК № 85»). Они устанавливают требования к плану и способам проведения исследований в зависимости от видов исследуемых препаратов, анализу и оформлению их результатов.

Рассмотрим основные требования к исследованию биоэквивалентности, предусмотренные Решением Совета ЕЭК № 85:

1. В качестве референтного препарата, по общему правилу, выбирается оригинальный лекарственный препарат, зарегистрированный в ЕАЭС, при отсутствии – оригинальный лекарственный препарат, зарегистрированный в иных странах. В случае невозможности использования оригинального лекарственного препарата в качестве референтного выбирают воспроизведенный лекарственный препарат, зарегистрированный в ЕАЭС и подтвердивший свою биоэквивалентность оригинальному лекарственному препарату. При проведении исследования и последующей регистрации заявитель обязан обосновать выбор референтного лекарственного препарата.

2. Объем партии исследуемого препарата должен быть не меньше 1/10 промышленной серии, или 100 000 единиц лекарственных форм, в зависимости от того, какой из объемов больше.

3. Исследования проводятся с участием не менее 12 здоровых добровольцев в возрасте от 18 лет, которые однократно принимают 1 дозу изучаемого, затем после нескольких периодов полувыведения – аналогичную дозу оригинального препарата.

4. По результатам исследования составляется отчет.

Как отмечено выше, Закон о лекарственных средствах предусматривал также исследование терапевтической эквивалентности (достижения сопоставимого терапевтического эффекта и показателей эффективности и безопасности) оригинала и воспроизведенного лекарственного препарата. Однако в настоящее время нормы национального законодательства фактически не применяются, а Решение Совета ЕЭК № 85 не содержит обязанности по исследованию терапевтической эквивалентности.

Подтверждение биоэквивалентности позволяет распространить результаты доклинических испытаний и клинических исследований, проведенных в отношении референтного препарата, на воспроизведенный препарат. Вместе с тем, по мнению медицинского сообщества, биоэквивалентность – это не гарантия, а лишь предположение терапевтической эквивалентности и безопасности препарата^[3]. Так, например, производители дженериков, как правило, используют другие вспомогательные вещества, которые могут вызвать побочные эффекты или снижать эффективность действия препарата. Для подтверждения полной идентичности по воздействию необходимо проведение клинического исследования терапевтической эквивалентности, что не является обязательным по действующим правилам.

Институт эксклюзивности данных доклинических и клинических исследований

Закон о лекарственных средствах содержит институт эксклюзивности данных доклинических и клинических исследований лекарственных препаратов («data exclusivity»). Однако он был введен в целях реализации обязательств Российской Федерации по присоединению к Всемирной торговой организации (ВТО). В частности, согласно статье 39 Соглашения по торговым аспектам прав интеллектуальной собственности (ТРИПС), участники соглашения, требуя в качестве условия для разрешения сбыта фармацевтических продуктов, в которых используются новые химические вещества, представления закрытых данных об испытаниях или других сведений, получение которых сопряжено со значительными усилиями, охраняют такие данные от недобросовестного коммерческого использования.

Институт «data exclusivity» предусматривает защиту информации о результатах доклинических и клинических исследований оригинальных лекарственных средств в течение определенного законом срока. Так, согласно части 18 статьи 18 ФЗ № 61-ФЗ не допускается использование в коммерческих целях информации о результатах доклинических и клинических исследований без согласия владельца оригинального препарата в течение 6-ти лет с даты его государственной регистрации в России. Подобные правила установлены и в других государствах – участниках ЕАЭС.

Содержание данного института было предметом судебного спора между владельцем оригинального препарата и производителем дженерика. Так, в деле по иску «Новартис Фарма АГ» к ООО «БиоИнтегратор» о защите исключительных прав путем запрета использования в целях государственной регистрации воспроизведенного лекарственного препарата «Несклер» информации о результатах доклинических и клинических исследований оригинального лекарственного препарата «Гилениа»^[4], суды указали, что «data exclusivity» представляет собой не запрет на регистрацию дженерика, а охрану от разглашения закрытой информации о результах доклинических и клинических исследованиях оригинального препарата. Таким образом, «data exclusivity» налагает обязанность воздерживаться от использования данных доклинических и клинических исследований в пределах установленного срока в коммерческих целях. При этом важно понимать, что институт «data exclusivity» применяется независимо от наличия или отсутствия патентной охраны.

Вместе с тем, на практике при применении данного института возникает большое количество вопросов в части предоставляемого объема защиты, возможности использования таких результатов в иных целях, не связанных с введением в коммерческий оборот. Так, в вышеуказанном деле была сформулирована и поддержана Верховным Судом РФ правовая позиция, что запрет на разглашение и использование данных доклинических и клинических исследований не касается информации, опубликованной в специализированных печатных изданиях. Последний вывод, на наш взгляд, может отрицательно повлиять на защиту эксклюзивности данных клинических исследований.

Обратим внимание, что в рамках законодательства ЕАЭС указанный правовой институт не предусмотрен. В связи с этим сложилась следующая ситуация: нормы Закона о лекарственных средствах, устанавливающие «data exclusivity», продолжают действовать, однако применить их не представляется возможным, поскольку процедура регистрации лекарств не регулируется национальным законодательством.

Указанный институт необходим для защиты прав владельца оригинального лекарственного средства, в том числе компенсации его затрат на вывод препарата на рынок. В связи с этим можно сделать вывод, что назрела необходимость внесения изменений в регистрационные процедуры ЕАЭС: введения института «data exclusivity» и установления единого срока защиты данных.

Особенности регистрации дженериков

С 2021-го года во всех странах Евразийского экономического союза регистрация новых лекарственных препаратов осуществляется в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 78 (далее по тексту – «Решение Совета ЕЭК № 78»).

Процедура регистрации воспроизведенных лекарств значительно упрощена в сравнении с референтными лекарствами. Важнейшим условием для регистрации является подтверждение его биоэквивалентности референтному препарату в порядке, предусмотренном Решением Совета ЕЭК № 85. Биоэквивалентность воспроизведенного лекарственного препарата оригинальному препарату должна быть продемонстрирована соответствующими исследованиями.

В Решении Совета ЕЭК № 78 подробно регламентированы требования к формированию регистрационного досье воспроизведенного препарата. Рассмотрим основные:

1. Общая характеристика и инструкция по применению дженерика должны соответствовать общей характеристике и инструкции по медицинскому применению оригинального препарата. В случае отличия показаний к применению в сторону расширения или режима дозирования либо пути введения должны быть представлены результаты соответствующих клинических исследований.

2. Вместо отчетов о клинических исследованиях для регистрации представляются результаты исследований биоэквивалентности. При этом в отчете о проведении исследований биоэквивалентности должны быть указаны сведения об исследователе (с указанием его рабочего места), организации, в которой проводились исследования, и сроке проведения исследований.

Также должно быть представлено официальное письмо с подтверждением выбора референтного лекарственного препарата в соответствии с Решением Совета ЕЭК № 85.

В случае если активное вещество воспроизведенного лекарственного препарата представлено другой солью, эфиром или производным активного вещества референтного препарата, представляется дополнительная информация, доказывающая отсутствие изменений в фармакокинетике, фармакодинамике и (или) токсичности воспроизведенного лекарственного препарата.

3. Заявитель обязан представить информацию об интеллектуальных правах на лекарственный препарат и подтвердить, что не нарушает права владельца оригинального препарата.

Вместе с тем, после перехода на законодательство ЕАЭС возникла юридическая коллизия при регистрации дженериков. Согласно части 20 статьи 18 Закона о лекарственных средствах подать заявление на государственную регистрацию воспроизведенного препарата можно только по истечении четырех лет с даты регистрации в России референтного лекарственного средства. Однако законодательство ЕАЭС не устанавливает таких запретов. В связи с чем, несмотря на установленные в российском законодательстве запреты, регистрирующий орган не вправе отказать в приеме заявления на регистрацию дженерика до истечения установленного срока. С очевидностью требуется приведение норм к единообразию.

Регистрация дженериков в период действия патентной охраны оригинального препарата

Злободневным остается вопрос о правомерности регистрации воспроизведенных препаратов до истечения срока патентной охраны на оригинальный препарат.

Так, еще в 2009-м году ВАС РФ была сформулирована позиция, что действия по подготовке и представлению документов для государственной регистрации дженерика до истечения срока действия патента не являются использованием изобретения и могут быть квалифицированы лишь как подготовка к использованию, а, следовательно, не являются нарушением исключительного права. Однако при этом не допускается изготовление или хранение дженерика до даты истечения срока действия патента^[5].

Данная позиция была применена Арбитражным судом города Москвы в деле компании «Бристол-Майерс» к ООО «Натива»^[6]. Так, «Бристол-Майерс» обратился в суд с требованием об обязании ООО «Натива» подать в Министерство здравоохранения РФ заявление о приостановлении регистрации дженерика «Дазатиниб-натив» до даты истечения срока действия патента. В обоснование своих требований указал, что владеет патентом на изобретение «Циклические ингибиторы протеинтирозинкиназ» в лекарственном препарате «Спрайсел» и его фармацевтической субстанции «Дазатиниб». В ходе рассмотрения дела было установлено, что до истечения срока патентной охраны на указанное изобретение ООО «Натива» проведено исследование биоэквивалентности и подано заявление в Министерство здравоохранения РФ с целью получения регистрационного удостоверения на лекарственный препарат «Дазатиниб-натив». Суд решил, что действия ответчика по подготовке и представлению в Министерство здравоохранения РФ документов для целей государственной регистрации дженерика не являются использованием изобретения и могут быть квалифицированы лишь как подготовка к использованию этого средства. В удовлетворении требования отказал. Отметим, что на стадии рассмотрения спора апелляционной инстанцией истец отказался от иска в полном объеме.

Такой подход поддерживается и некоторыми исследователями данной проблемы. Как указывает Ворожевич А.С., такой отход от «патентной монополии» служит целью не допустить фактического продления монополии правообладателя после истечения срока правовой охраны. Поскольку, если подать заявку на регистрацию допустимо только после истечения срока действия патента, возможный выход на рынок дженерика будет отсрочен еще на несколько лет. В этой период будет сохраняться эксклюзивность оригинальных препаратов и все связанные с нею негативные эффекты, прежде всего завышение цен на препарат^[7].

Вместе с тем, важно понимать, что непосредственной целью разработки и регистрации дженерика является выведение его на рынок. Так, в другом деле по иску компании «Новартис АГ» к ООО «Натива» о пресечении действий суд признал действия ООО «Натива» по регистрации дженерикового препарата и отпускной цены на него за несколько лет до истечения патента на оригинальный препарат угрозой нарушения исключительного права владельца патента на оригинальный лекарственный препарат. Обязал подать заявление о приостановлении регистрации на генерик^[8].

Наконец, при рассмотрении дела по иску компании «АстраЗенека» к ООО «Джодас Экспоим» подобные действия были прямо расценены судом как нарушение исключительного права истца. В данном деле ответчик зашел дальше: осуществил регистрацию воспроизведенного препарата и предельную отпускную цену на него. Суд обязал ответчика подать в Министерство здравоохранения РФ заявление об отмене государственной регистрации и заявление об исключении из Государственного реестра предельных отпускных цен. Отметим, что данное решение было признано законным и обоснованным Верховным судом РФ^[9].

Таким образом, судебная практика по данному вопросу не единообразна, что не способствует стабильности оборота лекарственных препаратов.

Взаимозаменяемость оригинальных препаратов и генериков

Среди представителей медицинского и фармацевтического сообщества ведутся споры, что лучше оригинал или дженерик. На этот вопрос нет однозначного ответа, да выражать точку зрения на него мы не будем, поскольку не имеем специальных знаний. Однако рассмотрим, как регулируется взаимозаменяемость лекарственных препаратов на законодательном уровне.

В соответствии с частью 1 статьи 27.1 ФЗ № 61-ФЗ взаимозаменяемость лекарственных препаратов определяется Минздравом России в рамках одного МНН на основе заключения комиссии экспертов экспертного учреждения ФГБУ НЦЭСМП.

Порядок определения взаимозаменяемости определен Постановлением Правительства РФ от 05.09.2020 № 1360^[10]. По общему правилу, оценка взаимозаменяемости осуществляется на основании следующих критериев:

• эквивалентность качественных и количественных характеристик фармацевтических субстанций;
• эквивалентность лекарственной формы;
• эквивалентность или сопоставимость состава вспомогательных веществ лекарственного препарата. При этом различия состава вспомогательных веществ не являются препятствием для признания взаимозаменяемости, если при проведении исследования биоэквивалентности лекарственного препарата доказано отсутствие клинически значимых различий;
• идентичность способа введения и способа применения;
• соответствие производителя лекарственного средства требованиям правил надлежащей производственной практики.

Установление взаимозаменяемости осуществляется посредством сравнения нормативной документации на лекарственные препараты, отчетов о проведенных исследованиях биоэквивалентности, инструкций по медицинскому применению.

Для некоторых категорий дженериков, как-то некоторых водных растворов, порошков и лиофилизатов, ушных или глазных лекарственных препарат и других^[11], не требует доказательства их биоэквивалентности.

Воспроизведенные лекарственные препараты, взаимозаменяемые по отношению к одному референтному лекарственному препарату, признаются взаимозаменяемыми между собой.

В случае выявления в инструкциях по медицинскому применению взаимозаменяемых лекарственных препаратов различий в показаниях и в противопоказаниях для применения экспертное учреждение в течение 3-х рабочих дней со дня обнаружения таких различий направляет соответствующие сведения в Минздрав России. В свою очередь Минздрав направляет владельцу регистрационного удостоверения запрос с требованием о предоставлении отчетов о результатах соответствующих клинических исследований или приведении инструкции в соответствие с инструкцией по медицинскому применению референтного лекарственного препарата. Срок, за который держатель регистрационного удостоверения должен выполнить требования, составляет 6 месяцев.

Перечень взаимозаменяемых лекарственных препаратов размещается на официальном сайте Минздрава России и подлежит обновлению не реже 1 раза в месяц. Отметим, что он достаточно не прост для простого потребителя, поскольку содержит несколько категорий лекарственных препаратов и в первую очередь предназначен для медицинских и фармацевтических специалистов, а также целей осуществления госзакупок.

Подводя итоги, обратим внимание на давно назревшую необходимость изменения Закона о лекарственных средствах в целях устранения возникших коллизий и формирования единообразной правоприменительной практики. Задачей государства, на наш взгляд, является обеспечение баланса интересов всех участников фармацевтического рынка, когда, с одной стороны, пациентам и медицинским организациям доступны эффективные лекарственные препараты, с другой стороны, производители и поставщики оригинальных лекарственных препаратов не утратили интерес в разработке и продвижении на рынке новых лекарственных препаратов.

_____________________

 

^[1] Доля проданных в России дженериков выросла до 87%. // 6 октября 2023. Фармзнание.

^[2] Questions and answers on generic medicines. 22 November 2012. European Medicines Agency. EMA/393905/2006 Rev. 2.

^[3] Тарловская Е.И. Генерики и оригинальные препараты: взгляд практического врача. РМЖ. 2008;5:333.

^[4] Определение Верховного Суда РФ от 26.05.2016 № 305-ЭС16-2399 по делу № А40-188378/14.

^[5] Постановление от 16.06.2009 № 2578/09 по делу № А40-65668/08-27-569.

^[6] Решение Арбитражного суда Московской области от 19.05.2017 по делу № А41-7505/2017.

^[7] Ворожевич А.С. «Защита исключительных прав на патентоохраняемые объекты: монография» // «Статут», 2020.

^[8] Постановление Суда по интеллектуальным правам от 24.04.2018 № С01-206/2018 по делу № А41-85807/2016.

^[9] Постановление Девятого арбитражного апелляционного суда от 18 октября 2018 г. № 09АП-51493/2018 по делу № А40-106405/18.

^[10] Постановление Правительства России от 05.09.2020 № 1360 «О порядке определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения».

^[11] Полный перечень предусмотрен в частях 10 и 11 постановления Правительства России от 05.09.2020 № 1360.

 

29 декабря 2023 г.