Фармаконадзор: правовое регулирование

31 марта 2023 г.

Анна Иванова, юрист Юридической фирмы БРЭЙС ©

В настоящее время активно развивается фармацевтический рынок и появляются новые лекарственные средства и новые разработки в сфере фармацевтики. Однако, как отмечается специалистами в области здравоохранения, с одной стороны это позволяет существенно повышать качество жизни пациентов, улучшать прогноз и снижать смертность при многих заболеваниях.

С другой стороны, внедрение в клиническую практику инновационных препаратов с высокой биологической активностью, растущая сенсибилизация населения к биологически активным и химическим веществам, нерациональное использование лекарств, полипрагмазия, медицинские ошибки, присутствие на фармацевтическом рынке большого количества дженериков, часть из которых не соответствует критериям качества, повысило риски развития нежелательных реакций при лекарственной терапии. Имеющиеся данные показывают, что нежелательные реакции являются частой причиной госпитализации, требуют дополнительного лечения и даже могут приводить к смерти пациентов^[1].

В соответствии с требованиями Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) отслеживание и передача информации о нежелательных реакциях на лекарства в базу данных VigiBase (Uppsala monitoring centre) должна осуществляться только организованными национальными центрами. Каждая страна, желающая стать членом Международной программы ВОЗ по мониторингу безопасности лекарств, обязана организовать базу данных и осуществлять через нее передачу информации о нежелательных реакция лекарственных средств в базу данных VigiBase. Такие базы данных также существуют во всех государствах ЕАЭС («АИС-Росздравнадзор» в России, «Экспертиза лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» в Казахстане и т.д.). При этом вопрос фармаконадзора регулируются и общими правовыми актами ЕАЭС, распространяемыми на всех стран-участников^[2].

В связи с этим на законодательном уровне закрепляются меры в части мониторинга эффективности лекарств (фармаконадзора).

С 1 января 2017 г. вступили в силу Правила надлежащей практики фармаконадзора (GVP) Евразийского экономического союза, утвержденные решением Совета Евразийской экономической комиссии № 87 от 03.11.2016 2016 (далее – «GVP ЕАЭС»). Соглашение стран ЕАЭС об общих принципах обращения лекарственных препаратов говорит о том, что национальные системы фармаконадзора приводятся в соответствие GVP (good pharmacovigilance practices).

При этом переходный период не предусмотрен. В связи с этим Росздравнадзором утверждены Порядок осуществления фармаконадзора утвержденный приказом от 15.02.2017 № 1071 (далее – «Порядок осуществления фармаконадзора»), гармонизированный с правилами Надлежащей практики фармаконадзора и Надлежащей клинической практики ЕАЭС.

Согласно ч. 52.1 ст. 4 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее – «Закон об обращении лекарственных средств», «Закон № 61-ФЗ») фармаконадзор – вид деятельности по мониторингу эффективности и безопасности лекарственных препаратов, направленный на выявление, оценку и предотвращение нежелательных последствий применения лекарственных препаратов.

В соответствии с Порядком осуществления фармаконадзора фармаконадзор осуществляется Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор) путем анализа представляемой субъектами обращения лекарственных средств информации о побочных действиях лекарственных средств, нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении лекарств, об индивидуальной непереносимости, отсутствии эффективности лекарственных препаратов, а также об иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью человека при применении лекарств, выявленных на всех этапах их обращения в России и других государствах в целях выявления возможных негативных последствий их применения, индивидуальной непереносимости, предупреждения медицинских работников, пациентов и их защиты от применения таких лекарств^[3].

Согласно ст. 65 Закона № 61-ФЗ держатели или владельцы регистрационных удостоверений лекарственных препаратов, юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований в России обязаны осуществлять прием, учет, обработку, анализ и хранение поступающих в их адрес от субъектов обращения лекарственных средств и органов государственной власти сообщений о побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных нежелательных и непредвиденных нежелательных реакциях при применении лекарств, об особенностях их взаимодействия с другими лекарствами, индивидуальной непереносимости, а также об иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью человека или влияющих на изменение отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных препаратов.

При выявлении указанных фатов необходимо принять меры, направленные на устранение негативных последствий применения таких лекарственных препаратов, предупреждение причинения вреда жизни или здоровью человека, защиту их от применения таких лекарств, на дополнительный сбор данных об их эффективности и безопасности.

При получении Росздравнадзором в рамках осуществления им фармаконадзора доказательств о несоответствии лекарств установленным требованиям или при получении информации о несоответствии данных об эффективности и о безопасности лекарственного препарата данным, содержащимся в инструкции по его применению Росздравнадзор рассматривает вопрос о приостановлении применения такого лекарства.

В настоящей статье рассмотрим подробнее основные вопросы правового регулирование фармаконадзора.

Правила надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС

Согласно п. 3 с. 1 ст. 30 Договора о Евразийском экономическом союзе (Подписан в г. Астане 29.05.2014) одним из основных принципов формирования единого рынка в рамках ЕАЭС является принятие единых правил в сфере обращения лекарственных средств. На основании указанной правовой нормы были разработаны Правила надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза (GVP ЕАЭС).

Примечательно, что в Российской Федерации отсутствуют разработанные правила надлежащей практики фармаконадзора, то есть указанный документ ЕАЭС является основным для России и не установлены какие-либо переходные положения, направленные на постепенное внедрение в российское законодательство GVP ЕАЭС. В связи с этим, GVP ЕАЭС являются обязательными к применению в России с даты их утверждения. Рассмотрим основные положения, содержащиеся в GVP ЕАЭС.

Согласно п. 2 данного правового акта фармаконадзор – это вид научной и практической деятельности, направленный на выявление, оценку, понимание и предотвращение нежелательных последствий применения лекарственных препаратов. Фармаконадзор представляет собой деятельность, направленную на защиту здоровья пациентов и населения.

Система качества фармаконадзора

Неотъемлемой частью фармаконадзора является система качества, которая должна включать в себя: надлежащее управление ресурсами, контроль соответствия требованиям актов органов ЕАЭС и законодательства государств-членов, а также управление документацией.

За обеспечение работы системы фармаконадзора в соответствии с требованиями к системе качества несут ответственность все специалисты, выполняющие работу по организации системы качества. Необходимо обеспечить достаточное количество компетентных и обученных специалистов для выполнения требуемого объема работ по фармаконадзору.

Для этого в организации должен быть разработан план обучения специалистов по фармаконадзору, который должен основываться на оценке необходимости обучения. Разработка и выполнение плана подлежат контролю и мониторингу. Обучение должно включать в себя вводное обучение и последующее обучение на протяжении всего периода работы в соответствии с выполняемыми функциями и поставленными задачами.

Помимо требований к обучению персонала, достижение требуемого уровня качества осуществления процессов фармаконадзора и получаемых результатов связано также с обеспечением системы необходимыми средствами и оборудованием, используемыми в этих процессах.

Средства и оборудование должны располагаться, быть сконструированными, адаптированными и обслуживаемыми таким образом, чтобы соответствовать поставленной цели согласно целям качества в фармаконадзоре. Средства, оборудование и их функциональные свойства, важные для осуществления фармаконадзора, подлежат соответствующей проверке. Для определения масштаба проверки, квалификации или валидации следует использовать документированную оценку риска. Этот метод управления рисками необходимо применять в течение всего срока эксплуатации средств и оборудования

Система управления документацией

Также неотъемлемой частью надлежащего осуществления фармаконадзора является ведение документации. Система управления документацией обеспечивает возможность поиска данных и прослеживаемость выполняемых процедур, включая процедуры оценки новых данных и расследования проблем, связанными с безопасностью применительно к правильности выполнения процессов, времени выполнения расследований и принятия решений.

Система управления документацией должна обеспечивать:

управление качеством данных о фармаконадзоре, включая их полноту, точность и целостность;
доступ ко всем записям;
эффективную внутреннюю и внешнюю передачу данных;
хранение документов, имеющих отношение к системам фармаконадзора и осуществлению фармаконадзора по каждому из лекарственных препаратов, согласно применимым срокам хранения.

Помимо указанных требований, держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить надлежащее документирование, обращение и хранение всей информации о фармаконадзоре с целью выполнения процедур точного репортирования, интерпретации и верификации данных.

Система управления документацией должна предусматривать специальные меры на каждом этапе хранения, обработки и передачи данных.

Все элементы, требования и положения системы качества должны быть документированы и систематизированы соответствующим образом в виде:

плана по качеству;
руководства по качеству;
процедур по качеству и отчетов по качеству.

План по качеству определяет основные цели системы качества и процессы, которые должны быть внедрены для достижения поставленных целей. Процедуры по качеству представляют собой описание установленного порядка выполнения процессов и могут иметь форму стандартных операционных процедур и рабочих инструкций или руководств. Руководство по качеству определяет область распространения системы качества, процессы системы качества и их взаимосвязь. Отчеты по качеству включают в себя полученные результаты работы системы либо подтверждения выполняемой деятельности.

Документация о системе качества должна также включать в себя:

методы мониторинга эффективности системы качества и, в частности, ее способность достигать цели системы качества;
политику управления документацией;
документы о результатах выполненных процедур по фармаконадзору, подтверждающие выполнение предусмотренных этапов и действий;
документы и отчеты о средствах и оборудовании, включая проверку функциональных свойств, деятельность по квалификации и валидации, которые подтверждают выполнение всех стадий, предусмотренных соответствующими требованиями, протоколами и процедурами;
документы, подтверждающие контроль недостатков и отклонений от установленной системы качества, принятие предупредительных и корректирующих мероприятий, оценку эффективности принятых мер.

В дополнение к требуемой документации о системе качества уполномоченный орган должен документировать организационную структуру, распределение задач и ответственности между всем персоналом системы фармаконадзора, а также определить контактных лиц для обеспечения взаимодействия между уполномоченными органами, держателями регистрационных удостоверений и лицами, представляющими информацию о рисках лекарственных препаратов применительно к их влиянию на здоровье пациентов и общественное здоровье (здоровье населения).

В целом, эффективность функционирования системы качества должна регулярно оцениваться руководителем, выполняющим обзор документации системы качества, частота и степень интенсивности которого определяются предварительным планированием, обоснованным риском, и разрабатываемыми программами обзора системы.

Требования к держателям регистрационных удостоверений

Держатели регистрационных удостоверений являются ответственными за выполнение задач и обязанностей по фармаконадзору. С этой целью они должны обеспечить функционирование системы фармаконадзора на территориях государств-членов, включая внедрение надлежащей и эффективной системы качества системы фармаконадзора.

При определенных обстоятельствах держателями регистрационных удостоверений допускается организовать более одной системы фармаконадзора, например, в случае формирования отдельной системы фармаконадзора для определенных групп лекарственных препаратов (в частности для вакцин, безрецептурных лекарств).

Важно отметить, что держатель регистрационного удостоверения вправе делегировать все или часть своих задач по фармаконадзору (включая функции уполномоченного лица по фармаконадзору) другой организации или лицу. При этом ответственность за выполнение задач и обязанностей по фармаконадзору, обеспечение качества и целостность системы фармаконадзора несет держатель регистрационного удостоверения.

В случае делегирования определенных задач по фармаконадзору другой организации держатель регистрационного удостоверения несет ответственность за применение эффективной системы качества исполнения данных задач. Требования к системе фармаконадзора, определяемые надлежащей практикой фармаконадзора, также применяются к этой организации.

При делегировании задач другой организации держатель регистрационного удостоверения обеспечивает подробное, четкое и постоянно обновляемое документальное оформление контрактных договоренностей между ним и другой организацией с описанием договоренностей о делегированных задачах.

Инспекции в рамках фармаконадзора

В целях подтверждения выполнения держателями регистрационных удостоверений обязательств по фармаконадзору Росздравнадзором проводятся инспекции.

Целями инспекций по фармаконадзору являются:

подтверждение наличия у держателя регистрационного удостоверения персонала, систем, а также помещения, средств и оборудования, необходимых для выполнения обязательств по фармаконадзору;
выявление, оценка и регистрация несоответствий, которые могут представлять опасность для здоровья населения, и информирование об этом инспектируемой стороны;
использование результатов инспекций в качестве основы для обязательных для держателя регистрационного удостоверения действий (при необходимости).

Инспекции бывают плановыми и внеплановыми, дорегистрационными и пострегистрационными, объявленными и внезапными. Рассмотрим подробнее указанные классификации.

Плановые инспекции системы фармаконадзора проводятся в соответствии с предварительно составленным планом инспекций и представляют собой системные инспекции, при этом допускается возможность выбора одного или нескольких определенных лекарственных препаратов в качестве примеров для проверки.

Внеплановые инспекции проводятся в случае выявления инициирующего фактора (системной проблемы), и направлены на оценку конкретных процессов фармаконадзора или включают в себя изучение выявленной проблемы (вопросов) и ее влияния на определенный лекарственный препарат.

Дорегистрационные инспекции выполняются до выдачи заявителю регистрационного удостоверения с целью изучения функционирующей или планируемой системы фармаконадзора в соответствии с представленным заявителем описанием системы. Такие инспекции не являются обязательными, но их проведение может быть необходимым.

Пострегистрационные инспекции фармаконадзора проводятся после выдачи удостоверения о государственной регистрации и предназначены для оценки выполнения держателем регистрационного удостоверения своих обязательств по фармаконадзору.

Большинство инспекций системы фармаконадзора являются объявленными, что предполагает уведомление инспектируемой стороны о необходимости обеспечения присутствия в месте проведения инспекции соответствующих лиц во время проведения инспекции. В ряде случаев целесообразным является проведение внезапных инспекций либо уведомление инспектируемой стороны накануне проведения инспекции (например, если предварительное объявление может поставить под угрозу цели инспекции или если инспекция проводится безотлагательно в сжатые сроки по причинам, связанным с угрозой безопасности).

Также GVP ЕАЭС закреплено право на проведение дистанционных инспекций. Они проводятся инспекторами без выезда к держателю регистрационного удостоверения.

Держатели регистрационных удостоверений обязаны:

всегда быть готовыми к инспекции, поскольку инспекции могут быть внезапными;
вести и представлять по требованию инспекторов не позднее 7 рабочих дней после получения соответствующего запроса мастер-файл системы фармаконадзора;
гарантировать получение согласия до начала инспекции на проведение инспекции от объектов, выбранных для инспекции, к которым могут относиться организации, выполняющие функции по фармаконадзору по соглашению с держателем регистрационных удостоверений;
представить инспекторам любую информацию и (или) документацию, которая необходима для подготовки к инспекции, в установленные сроки или во время проведения инспекции;
гарантировать, что соответствующий персонал, участвующий в деятельности по фармаконадзору или взаимосвязанной деятельности, будет присутствовать во время инспекции и давать разъяснения по возникающим вопросам;
гарантировать надлежащее и своевременное выполнение планов корректирующих и предупредительных мероприятий для устранения выявленных во время инспекции недостатков (несоответствий) с установлением приоритетов по критическим и существенным недостаткам (несоответствиям).

Система управления рисками

Процесс управления рисками состоит из следующих взаимосвязанных и повторяющихся стадий:

составление характеристики профиля безопасности лекарственного препарата с определением важных идентифицированных и потенциальных рисков и отсутствующей информации;
планирование деятельности по фармаконадзору по характеристике рисков и выявлению новых рисков, а также повышение общего уровня знаний о профиле безопасности лекарств (план по фармаконадзору);
планирование и осуществление деятельности по минимизации последствий рисков.

Система управления рисками должна быть пропорциональна идентифицированным и потенциальным рискам применения лекарственного препарата, а также необходимости получения данных о безопасности на пострегистрационном этапе.

План управления рисками должен быть сосредоточен на тех рисках, которые имеют отношение к мероприятиям по управлению рисками, связанных с применением зарегистрированного лекарственного препарата.

В плане управления рисками основное внимание должно быть направлено на важные идентифицированные риски, которые могут оказать влияние на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата.

К идентифицированному риску относят:

нежелательные реакции, достоверно продемонстрированные в доклинических исследованиях и подтвержденные данными клинических исследований;
нежелательные реакции, включенные в общей характеристики лекарственного препарата, за исключением случаев, когда они являются эффектами, свойственными для фармакологического класса и указаны в общей характеристике, но не описаны непосредственно для данного лекарства (в данном случае такой риск является потенциальным риском).

В отношении важного идентифицированного риска, который должен быть включен в план управления рисками, как правило, необходимо:

выполнение дальнейшей оценки риска в рамках плана по фармаконадзору;
реализация деятельности по минимизации риска: включение в информацию о лекарственном препарате рекомендаций относительно определенных клинических мероприятий, которые необходимо предпринять для минимизации риска.

Важными потенциальными рисками, которые должны быть включены в план управления рисками, являются риски, которые при последующей характеристике и подтверждении данных рисков могут оказать влияние на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата.

Примеры потенциальных рисков включают в себя:

риски, установленные по результатам доклинических токсикологических исследований, которые не наблюдались или были отклонены по результатам клинических исследований;
нежелательные явления, наблюдаемые в клинических или эпидемиологических исследованиях, в которых степень отличия по параметру, характеризующему риск, по сравнению с группой сравнения предполагает наличие причинно-следственной связи, но недостаточна для подтверждения причинно-следственной связи;
сигнал, полученный от системы сбора спонтанных сообщений о нежелательных реакциях;
риск, в отношении которого известна связь с другими действующими веществами в пределах одного класса или развитие которого предполагается на основании свойств лекарственного препарата.

Таким образом, план управления рисками является динамично изменяющимся документом, который должен обновляться на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата.

Организация работы с информацией о нежелательных реакциях

Росздравнадзору и держателям регистрационных удостоверений следует проводить сбор и упорядочение сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях, полученных из различных источников без предварительного запроса и поступивших по запросу.

Система фармаконадзора должна быть разработана таким образом, чтобы она обеспечивала надлежащую оценку качества собранных сообщений о нежелательных реакциях.

Сообщения с информацией о безопасности лекарств, собираемые на этапе пострегистрационного применения, можно разделить на два типа: сообщения, полученные не по запросу, и сообщения, полученные по запросу.

Спонтанное сообщение специалист системы здравоохранения, пациент или потребитель направляет в адрес Росздравнадзора, держателя регистрационного удостоверения или другой организации (например, в региональный центр по фармаконадзору, токсикологический центр) без предварительного запроса. В спонтанном сообщении описывается одна или несколько подозреваемых нежелательных реакций у пациента, которому назначался лекарственный препарат.

В случае получения спонтанного сообщения о развитии нежелательного явления, в котором отсутствует указание на наличие причинно-следственной связи, данное нежелательное явление рассматривается как нежелательная реакция.

Таким образом, все поступающие спонтанные сообщения, представляемые специалистами системы здравоохранения, пациентами или потребителями, рассматриваются как подозреваемые нежелательные реакции исходя из того, что их представление содержит предположение первоисточника сообщения о наличии взаимосвязи между нежелательным явлением и приемом подозреваемого лекарственного препарата.

Кроме того, научная медицинская литература является важным источником информации для мониторинга профиля безопасности и соотношения «польза – риск» лекарственных препаратов.

Держателям регистрационных удостоверений следует осуществлять систематический, не реже 1 раза в неделю, обзор научной медицинской литературы, в широко используемых справочных базах данных.

Если держателю регистрационного удостоверения становится известно о сообщении о подозреваемой нежелательной реакции из немедицинского источника, например, из непрофильных печатных изданий или других средств информации, ему следует обрабатывать это сообщение в соответствии с подходами, рекомендованными для спонтанных сообщений.

Также следует регулярно просматривать сеть Интернет и цифровые средства информации на наличие потенциальных сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, полученные по запросу, поступают из систем организованного сбора данных, которые включают в себя клинические исследования, неинтервенционные исследования, регистры, персонализированные программы использования незарегистрированных лекарств, и мониторинга заболеваний, опросы пациентов или медицинских работников или сбор данных об эффективности лекарственного препарата или приверженности пациентов.

Если в первоначальном сообщении информация о подозреваемых нежелательных реакциях содержится неполная, следует проводить последующую работу чтобы получить дополнительную подробную информацию.

Следует хранить сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях на бумажных носителях, в виде электронных документов, и обращаться с ними таким же образом, как и с другими медицинскими записями.

Чтобы обеспечить сохранность и конфиденциальность данных по фармаконадзору, следует обеспечить строгий контроль доступа к документам и базам данных и предоставить право доступа только уполномоченному персоналу системы фармаконадзора.

Персонал должен быть проинструктирован о процедуре ввода данных с использованием специальной терминологии, квалификация персонала должна периодически подтверждаться.

При хранении данных в электронном виде должна обеспечиваться прослеживаемость всех введенных или измененных данных, в том числе сведения о датах и источниках полученных данных, а также о датах и местах, в которые эти данные передаются.

Нами были рассмотрены основные требования к осуществлению фармаконадзора. Фактически GVP ЕАЭС содержит материальные нормы и частично затрагивает процессуальные вопросы осуществления фармаконадзора. Однако, в государствах-членах ЕАЭС разработаны порядки осуществления фармаконадзора, более подробно регламентирующие процесс осуществления фармаконадзора. Далее подробнее рассмотрим соответствующий порядок, действующий в России.

Порядок осуществления фармаконадзора в России

Фармаконадзор осуществляется Росздравнадзором путем анализа представляемой субъектами обращения лекарственных средств информации о побочных действиях лекарственных средств, нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении лекарственных препаратов, об индивидуальной непереносимости, отсутствии эффективности (нежелательных реакций), а также об иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью человека при применении лекарств. Такие факты могут быть выявлены на всех этапах обращения лекарств.

Фармаконадзор осуществляется Росздравнадзором на основании сведений, полученных в виде:

сообщений субъектов обращения лекарственных средств;
периодических отчетов по безопасности лекарственных препаратов (далее – «ПОБ»), направляемых в Росздравнадзор держателями или владельцами регистрационных удостоверений лекарственных препаратов или уполномоченными ими иными юридическими лицами;
периодических отчетов по безопасности разрабатываемого (исследуемого) лекарственного препарата (далее – «РООБ»), направляемых в Росздравнадзор юридическими лицами, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований в Российской Федерации, либо другими уполномоченными юридическими лицами;
информации, полученной в ходе осуществления государственного контроля (надзора) в сфере обращения лекарственных средств.

В целях оценки информации научного и клинического характера, указанной в перечисленных выше данных, Росздравнадзор привлекает Федеральное государственное бюджетное учреждение, находящееся в ведении Росздравнадзора.

Формы сообщений субъектов обращения лекарственных средств в Росздравнадзор приведены в приложениях № 1 и 2 к Порядку осуществления фармаконадзора. При этом, если характер сведений не соответствует содержанию указанных форм сообщений, допускается их представление в Росздравнадзор в произвольной форме.

Сообщения направляются в Росздравнадзор через Автоматизированную информационную систему Росздравнадзора (далее – «АИС Росздравнадзора»), либо по электронной почте. ПОБ, РООБ представляются только через АИС Росздравнадзора.

За держателями регистрационных удостоверений на лекарственные препараты закрепляете обязанность в срок не более 15 календарных дней сообщать в Росздравнадзор сведения о нежелательных реакциях.

Для лекарственных препаратов, сроки и периодичность представления ПОБ на которые не утверждены Росздравнадзором, периодичность и сроки представления ПОБ отсчитываются от даты первой государственной регистрации лекарственного препарата в мире и составляют:

каждые 6 месяцев от даты первой государственной регистрации в мире на протяжении первых 2 лет;
ежегодно на протяжении последующих 2 лет;
далее – каждые 3 года.

При выявлении нежелательных реакций и иной информации по безопасности и эффективности, не содержащихся в инструкции по медицинскому применению, изменяющих отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата, Росздравнадзор вправе запросить внеочередной ПОБ.

РООБ представляются в Росздравнадзор ежегодно в срок, отсчитываемый от даты начала первого клинического исследования лекарственного препарата в мире или от даты его первой государственной регистрации в мире.

РООБ по лекарственным препаратам, исследуемым на территории России, представляются в Росздравнадзор в срок, не превышающий 60 календарных дней от даты окончания сбора держателем регистрационного удостоверения сведений о нежелательных реакциях для данного лекарственного препарата.

Субъекты обращения лекарственных средств (медицинские организации) обязаны в срок не более 3 рабочих дней сообщать в Росздравнадзор о серьезных нежелательных реакциях с летальным исходом или угрозой жизни, за исключением нежелательных реакций, выявленных в ходе проведения клинических исследований, проводимых в данной медицинской организации.

Субъекты обращения лекарственных средств (медицинские организации) в срок, не превышающий 15 календарных дней, сообщают в Росздравнадзор о следующих нежелательных реакциях и иной информации по безопасности и эффективности, выявленной данной медицинской организацией, за исключением нежелательных реакций, выявленных в ходе проведения клинических исследований:

серьезных нежелательных реакциях на лекарственные препараты, за исключением серьезных нежелательных реакций (реакциях с летальным исходом или угрозой жизни, за исключением нежелательных реакций, выявленных в ходе проведения клинических исследований, проводимых в данной медицинской организации);
случаях передачи инфекционного заболевания через лекарственный препарат;
случаях отсутствия заявленной эффективности лекарственных препаратов, применяемых при заболеваниях, представляющих угрозу для жизни человека, вакцин для профилактики инфекционных заболеваний, лекарств для предотвращения беременности, когда отсутствие клинического эффекта не вызвано индивидуальными особенностями пациента и (или) спецификой его заболевания;
нежелательных реакциях, возникших вследствие злоупотребления препаратом, в случаях умышленной передозировки, при воздействии, связанном с профессиональной деятельностью, или в случаях использования в целях умышленного причинения вреда жизни и здоровью человека.

Случаи индивидуальной непереносимости лекарственных средств, явившиеся основанием для выписки лекарственных препаратов по торговому наименованию в рамках программ льготного лекарственного обеспечения, подлежат направлению в Росздравнадзор врачебными комиссиями в срок, не позднее 5 рабочих дней с даты выписки соответствующего лекарственного препарата по торговому наименованию.

Срок для сообщения о нежелательных реакциях и иной информации по безопасности и эффективности лекарств исчисляется с даты, когда ответственному по фармаконадзору должностному лицу субъекта обращения лекарственных средств (медицинской организации) стали известны следующие сведения о нежелательной реакции или особой ситуации:

информация, позволяющая идентифицировать юридическое или физическое лицо, выявившее нежелательную реакцию или особую ситуацию;
информация, позволяющая идентифицировать физическое лицо, у которого наблюдалась нежелательная реакция;
информация, позволяющая идентифицировать лекарственный препарат;
информация, позволяющая идентифицировать симптомы нежелательной реакции.

Сообщения, поступающие в Росздравнадзор по электронной почте, а также ПОБ, РООБ, поступающие в Росздравнадзор на электронных носителях, регистрируются и вносятся в АИС Росздравнадзора в течение 5 рабочих дней с даты их поступления.

Оценка информации научного и клинического характера, содержащейся в сообщениях, поступающих в АИС Росздравнадзора, осуществляется экспертной организацией в течение 5 рабочих дней с даты поступления.

Оценка информации научного и клинического характера, содержащейся в ПОБ и РООБ, проводится экспертной организацией в течение 60 рабочих дней с даты их поступления в экспертную организацию.

Результаты оценки информации научного и клинического характера, содержащейся в сообщениях, направляются в Росздравнадзор экспертной организацией в составе еженедельных отчетов.

Результаты информации научного и клинического характера, содержащейся в ПОБ и РООБ, направляются в Росздравнадзор в составе ежемесячных отчетов экспертной организации.

В случае, если согласно заключению экспертной организации, причиной нежелательной реакции или угрозы жизни и здоровью человека могло являться нарушение субъектами обращения лекарственных средств законодательных требований к фармаконадзору, либо нарушение правил надлежащей клинической практики, Росздравнадзор принимает решение о проведении проверки соблюдения субъектами обращения лекарственных средств установленных Законом об обращении лекарственных средств требований к клиническим исследованиям лекарств, хранению, перевозке, ввозу в Россию, отпуску, реализации лекарственных средств, применению лекарственных препаратов.

Если согласно заключению экспертной организации, причиной нежелательной реакции могло являться несоответствие лекарственного препарата требованиям качества, Росздравнадзор принимает решение о проведении выборочного контроля качества соответствующего лекарственного препарата в порядке, установленном законодательством Российской Федерации.

В течение 5 рабочих дней с даты поступления заключения экспертной организации, содержащего информацию о выявлении новых данных по безопасности и эффективности лекарств, не содержащихся в инструкции или документации клинического исследования, изменяющих отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных препаратов, Росздравнадзор уведомляет об этом держателя регистрационного удостоверения через АИС Росздравнадзора, или посредством размещения информационного письма на своем официальном сайте.

Держатель регистрационного удостоверения в течение 10 рабочих дней с момента получения уведомления проводит проверку достоверности полученной информации и представляет информацию о результатах проверки в Росздравнадзор.

В период проведения проверки принимаются необходимые меры для того, чтобы вред, связанный с обращением соответствующего лекарственного препарата, не увеличился.

В течение 10 рабочих дней с даты поступления результатов проверки или результатов выборочного контроля качества лекарственного препарата Росздравнадзор уведомляет Минздрав России о выявлении новых данных по безопасности и эффективности лекарственных препаратов, не содержащихся в инструкции по медицинскому применению или документации клинического исследования и направляет соответствующую информацию для рассмотрения вопроса о необходимости внесения изменений в регистрационное досье лекарственного препарата, отмены государственной регистрации, проведении доклинических или клинических исследований, либо иных дополнительных исследований качества, эффективности и безопасности, а также о необходимости, либо об отсутствии необходимости приостановления обращения лекарственного препарата на период проведения дополнительных исследований или период внесения изменений в регистрационную документацию.

По итогам рассмотрения результатов проверки Росздравнадзор в течение 30 рабочих дней с даты их получения вправе направить держателю регистрационного удостоверения запрос о необходимости разработки Плана управления рисками (далее – «ПУР»). Направление ПУР осуществляется в течение 60 рабочих дней с даты получения запроса Росздравнадзора. Также ПУР держатель регистрационного удостоверения вправе разработать самостоятельно.

В течение 5 рабочих дней с даты поступления ПУР Росздравнадзор направляет его в экспертную организацию для проведения научно-клинической оценки с целью определения достаточности предлагаемых мероприятий.

Заключение экспертной организации о достаточности предложенных ПУР мероприятий направляется в Росздравнадзор в течение 20 рабочих дней с даты поступления ПУР.

В течение 5 рабочих дней с даты получения заключения экспертной организации, Росздравнадзор направляет держателю регистрационного удостоверения лекарственного препарата уведомление о согласовании ПУР, либо уведомление о необходимости внесения изменений в ПУР.

Изменения в ПУР (при необходимости) держатель регистрационного удостоверения вносит в срок, не превышающий 20 рабочих дней со дня получения соответствующего уведомления.

По результатам фармаконадзора Росздравнадзор размещает на своем официальном сайте информацию о:

выявлении новых подтвержденных данных о побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении лекарственного препарата, в том числе влияющих на отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения данного лекарственного препарата;
принятых Минздравом России решениях о внесении изменений в инструкцию по применению лекарственного препарата, о приостановлении применения или об изъятии из обращения лекарственного препарата или о возобновлении его применения.

Кроме указанного Порядка осуществления фармаконадзора, Росздравнадзором совместно с Минздравом даются пояснения относительно работы фармаконадзора в медицинских организациях. А именно, разъясняется, что пациенты, самостоятельно выявившие нежелательные реакции, вправе потребовать у лечащего врача или иного медицинского работника заполнения данного извещения и направления его в Росздравнадзор. В данных случаях, при отсутствии симптомов нежелательной реакции, на момент обращения пациента, допустимо указать, что сообщение о нежелательной реакции заполнено со слов пациента. Отмечается, что подача извещения через АИС Росздравнадзора является наиболее предпочтительной^{^[4]}^.

База данных «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора начала работу с 1 апреля 2019 года. В ней принимаются извещения о нежелательных реакциях или отсутствии терапевтического эффекта лекарственных препаратов, сообщения о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях, изучающиеся в клиническом исследовании, периодические отчеты по безопасности лекарственных препаратов, периодические отчеты по безопасности разрабатываемых (исследуемых) лекарств^[5]. Росздравнадзором на своем официальном сайте размещена подробная пошаговая инструкция для начала работы в указанной базе данных. Процедура регистрации/перерегистрации пользователей ресурса «Фармаконадзор» описана в подразделе «Автоматизированная система «Фармаконадзор» раздела «Сервисы» официального сайта Росздравнадзора^[6].

Практические вопросы осуществления фармаконадзора

Пограничным вопросом, связанным с осуществлением фармаконадзора является назначение лекарственных препаратов не в соответствии с инструкцией «off-label». Так, в GVP ЕАЭС дается определение понятию «применение «вне инструкции»» (off-label). Это намеренное применение лекарственного препарата с медицинской целью не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению. С одной стороны, в действующем российском законодательстве утверждено единственное условие для применения лекарственного препарата - соответствие инструкции по медицинскому применению.

С другой стороны, существуют клинические рекомендации, в которых некоторые лекарственные препараты указаны для лечения пациентов по показаниям off-label.

Например, во Временных методических рекомендациях «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 11 (07.05.2021)», утвержденных Минздравом России, приводится перечень лекарственных препаратов для патогенетической терапии вне инструкции по медицинскому применению: тоцилизумаб, барицитиниб, сарилумаб, канакинумаб, олокизумаб и др.

Таким образом, из указанных выше актов следует, что, несмотря на определения, сформулированные на уровне федерального законодательства, фактическое применение лекарственных препаратов off-label имеет место в клинической практике. Наиболее часто назначения off-label встречаются у следующих групп пациентов: дети, беременные женщины, пациенты с орфанными, онкологическими, психическими заболеваниями, пациенты пожилого и старческого возраста. К этому перечню также необходимо добавить пациентов с новой коронавирусной инфекцией^[7]. При этом, нельзя забывать, что пациенты, которым осуществлено назначение лекарств off-label находятся в группе риска в части выявления возможных нежелательных реакции. В связи с этим, важно своевременно информировать их, а также лечащего врача о прядке передачи в Росздравнадзор сведений о соответствующих побочных эффектах и иных нежелательных реакциях, вызванных применением лекарственного препарата.

Так, в соответствии с пунктами 497 – 498 GVP ЕАЭС применение лекарственного препарата не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению может быть обусловлено различными причинами. Примеры включают случаи применения лекарств с преднамеренным несоблюдением условий, такие как:

применение лекарственного препарата не в соответствии с утвержденными показаниями к применению;
применение у группы пациентов, которым не рекомендовано применение лекарственного препарата;
отличие пути введения или способа введения;
отличие режима дозирования.

Необходимость представления сообщений о случаях применения лекарственного препарата не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению определяется исходя из следующих условий согласно результату применения относительно причинения вреда здоровью или жизни пациента:

применение не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению с причинением пациенту вреда в результате развития подозреваемой нежелательной реакции;
применение не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению без причинения вреда пациенту и подозреваемой нежелательной реакции.

Юридическая ответственность за нарушение правил фармаконадзора

При этом действующим законодательством предусмотрена ответственность за непредставление или несвоевременное представление сведений в Росздравнадзор, если представление таких сведений является обязательным в соответствии с законодательством в сфере охраны здоровья. В том числе в случае непредставления сведений о нежелательных реакциях в рамках фармаконадзора.

Согласно ст. 19.7.8 КоАП РФ такое непредставление влечет наложение административного штрафа на должностных лиц в размере от 10 000 до 15 000 рублей; на юридических лиц – в размере от 30 000 до 70 000 рублей.

Также за нарушение порядка осуществления фармаконадзора ответственные лица фармацевтической организации могут быть привлечены к административной ответственности в виде замечания, выговора или увольнения (ст. 192 ТК РФ).

Кроме того, частью 1 ст. 237 УК РФ предусмотрена уголовная ответственность за сокрытие или искажение информации о событиях, фактах или явлениях, создающих опасность для жизни или здоровья людей, совершенные лицом, обязанным обеспечивать население и органы, уполномоченные на принятие мер по устранению такой опасности, указанной информацией. Такое деяние наказывается штрафом в размере до 300 000 рублей или в размере заработной платы или иного дохода осужденного за период до 2 лет, либо принудительными работами на срок до 2 лет с лишением права занимать определенные должности или заниматься определенной деятельностью на срок до 3 лет или без такового, либо лишением свободы на срок до 2 лет с лишением права занимать определенные должности или заниматься определенной деятельностью на срок до 3 лет или без такового.

При этом практика привлечения к уголовной ответственности за нарушение порядка извещения Росздравнадзора о нежелательных реакциях в порядке осуществления фаомаконадзора в настоящее время немногочисленна.

На основании вышеизложенного, можно сделать вывод, что, фармаконадзор представляет собой один из системных аспектов обеспечения безопасности обращения лекарственных средств, направленный на улучшение качества продукта и получение новой информации, исследовать которую не представилось возможным до государственной регистрации лекарственного средства и введения его в гражданский оборот на территории Российской Федерации. В этой связи завершающей является процедура приостановления применения лекарственного препарата в случаях, когда информация, получаемая в рамках фармаконадзора, свидетельствует о возможной угрозе жизни или здоровью человека, а также о несоответствии данных об эффективности и о безопасности лекарств.

Из этого следует, что проблемы неправильного использования лекарственных препаратов и вреда, который человек может нанести себе (с поправкой на различие форм вины), следует рассматривать в качестве недостаточной информированности. Данный факт относится к проблематике развития системы здравоохранения в части формирования ответственного отношения граждан к своему здоровью.

Таким образом, анализ правовых источников и научной литературы позволил сделать вывод о том, что посредством обеспечения безопасности обращения лекарственных средств реализуется принцип охраны здоровья, где безопасность подразумевает гарантию того, что государство исключает обращение лекарственных средств, не отвечающих предъявляемым требованиям, а в случае обнаружения берет обязательство реагировать^[8].

В данной статье рассмотрены основные особенности правового регулирования фармаконадзора в России. При этом нельзя не обратить внимания на то, что институт фармаконадзора в России в настоящее время развивается и вопросы, связанные с применением GVP ЕАЭС фактически разрешаются путем формирования правоприменительной практики, а также получения соответствующих разъяснений Росздравнадзора и обеспечением прозрачности работы благодаря АИС «Росздравнадзор» с введением базы данных «Фармаконадзор».

____________________

^[1] Роль и практика фармаконадзора в российском здравоохранении. М.А. Мурашко, Д.В. Пархоменко, И.Л. Асецкая, В.В. Косенко, В.А. Поливанов, С.В. Глаголев. 01.10.2014. Ремедиум.

^[2] Актуальные изменения в системе фармаконадзора в России и ЕАЭС. Г.Н. Гильдеева, А.В. Белостоцкий // Фармакоэкономика. Современная Фармакоэкономика и Фармакоэпидемиология. 2019. Том 12. № 2.

^[3] Система фармаконадзора в России и ЕАЭС. С. Сименив, О. Латышева, Д. Крючков, П. Федоров, Т. Сырова. 27.12.2017.

^[4] Письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации от 17.02.2020. № 02И-313/20 «Об организации работы фармаконадзора в медицинских организациях».

^[5] Письмо Росздравнадзора от 29.03.2019 № 01и-841/19.

^[6] Письмо Росздравнадзора от 08.04.2019 № 01и-945/19.

^[7] Медико-юридические аспекты назначения лекарственных препаратов вне инструкции по медицинскому применению (off-label). Ю.Д. Сергеев, Ю.В. Бисюк, В.А. Вериковский, И.В. Голева, Г.Н. Черникова // Медицинское право. 2021. № 4. С. 7.

^[8] Шевырев Д.Н. Безопасность обращения лекарственных средств: сущность и содержание // Административное право и процесс. 2020. № 2. С. 78.