Биологические лекарственные препараты

 

31 марта 2023 г.

 

Производство лекарственных препаратов (далее – «ЛП», «лекарства») развивается быстрыми темпами, каждый год регистрируется значительное количество новых препаратов. Широкое распространение еще с 80-х годов прошлого века получили биологические лекарственные препараты, в которых активное действующее вещество получается из материалов биологического происхождения (органов и тканей растительного или животного происхождения, клеток, крови, плазмы, микроорганизмов и т.п.). Распространенность данных препаратов растет: по некоторым данным мировой рынок биологических лекарственных средств может превысить 250 млрд. долларов.

Причины такого положения дел кроятся в таких преимуществах препаратов биологического происхождения над созданными путем химического синтеза, как таргетное (направленное) действие, нетоксичность лечения. Кроме того, ряд генетических, аутоимунных, онкологических заболеваний поддаются лечению только биологическими лекарственными препаратами. Все увеличивающееся количество таких препаратов требует специального правового регулирования их обращения.

В статье рассмотрим основную терминологию, установленную российским законодательством в части биологических лекарственных препаратов, рассмотрим проблемы нормативно-правового регулирования порядка их производства, регистрации и контроля качества.

Понятие и виды биологических лекарственных препаратов

Наиболее быстрое и подробное юридическое оформление оборота биологических лекарственных препаратов осуществляется в странах ЕС и США. Еще в 2003 году в законодательстве ЕС было дано определения понятиям «биологический лекарственный препарат» и «биологические источники». Так, согласно Дополнению I к Директиве 2001/83/EC биологический лекарственный препарат – это препарат, содержащий биологическую фармацевтическую субстанцию. При этом к биологическим источникам относятся микроорганизмы, органы и ткани растительного или животного происхождения, клетки или жидкости (включая кровь и плазму) человеческого или животного происхождения и биотехнологические клеточные конструкции (клеточные субстраты, независимо от того, являются ли они биотехнологическими, включая первичные клетки).

В Российской Федерации определение биологического лекарственного препарата дано в статье 4 Федерального закона № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее – «Закон об обращении лекарственных средств»). Согласно указанной дефиниции биологические лекарственные препараты – лекарственные препараты, действующее вещество которых произведено или выделено из биологического источника и для определения свойств и качества которых необходима комбинация биологических и физико-химических методов.

К биологическим лекарственным препаратам Закон об обращении лекарственных средств относит:

• иммунобиологические лекарственные препараты;
• лекарственные препараты, полученные из крови, плазмы крови человека и животных (за исключением цельной крови);
• биотехнологические лекарственные препараты;
• генотерапевтические лекарственные препараты.

Иммунобиологические ЛП – лекарственные препараты, предназначенные для формирования активного или пассивного иммунитета либо диагностики наличия иммунитета или диагностики специфического приобретенного изменения иммунологического ответа на аллергизирующие вещества. К ним относят вакцины, анатоксины, токсины, сыворотки, иммуноглобулины и аллергены.

Лекарственные препараты, полученные из крови, плазмы крови человека и животных лекарственный препарат – это препараты, произведенные промышленным способом из компонентов крови человека. Например, препараты альбумина человека, иммуноглобулинов человека, препараты факторов свертывания крови.

Биотехнологические ЛП – лекарственные препараты, производство которых осуществляется с использованием биотехнологических процессов и методов (в том числе ДНК-рекомбинантной технологии, технологии контролируемой экспрессии генов, кодирующих биологически активные белки в прокариотах и эукариотах), гибридомного метода и метода моноклональных антител. К указанной группе относят моноклональные антитела, цитокотины и т.п.

Генотерапевтические лекарства – лекарственные препараты, фармацевтическая субстанция которых является рекомбинантной нуклеиновой кислотой или включает в себя рекомбинантную нуклеиновую кислоту, позволяющую осуществлять регулирование, репарацию, замену, добавление или удаление генетической последовательности. Говоря проще, геннотерапевтический препарат содержит в своем составе содержит определенный фрагмент ДНК, определяющий лечебный эффект препарата. Принцип его действия заключается в доставке нового генетического материала в клетки-мишени. Отметим, что в настоящее время разрешенных к применению генотерапевтических препаратов пока немного, поскольку процесс их создания и испытаний сложен и дорогостоящ. На данный момент в мире одобрено лишь около 10 таких препаратов (среди которых можно отметить «Luxturna®», «Zolgensma®» и другие), еще ряд препаратов проходят вторую и третью стадии клинических испытаний. По мнению исследователей данной проблемы, такая ситуация обуславливается сложным и дорогостоящим процессом создания, испытания и государственной регистрации серийных препаратов^[1].

Производство и контроль качества биологических препаратов

Производство биологических лекарственных препаратов имеет свою специфику, определяемую характером продукции и технологией производства. Оно отличается сложностью и многообразием технологических процессов, а также вариабельностью, так как в отличие от обычных лекарственных средств, которые имеют высокую степень устойчивости, биологические – изменчивы. Кроме того, характер используемых исходных материалов требует особых мер предосторожности в связи с риском контаминации. Рассмотрим подробнее требования, предъявляемые к производству и контролю качества.

Согласно статьи 45 Закона об обращении лекарственных средств производство лекарственных средств должно соответствовать требованиям правил надлежащей производственной практики. Напомним, что настоящее время на территории России применяются Правила надлежащей производственной практики, утвержденные приказом Минпромторга России от 14.06.2013 № 916, так и Правила надлежащей производственной практики ЕАЭС, утвержденные Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 77 (далее – «Правила GMP»). Оба документа похожи по своему содержанию, но поскольку в настоящее время осуществляется переход на единообразные правила обращения лекарственных средств в рамках ЕАЭС, рассмотрим требования к производству, установленные Правилами GMP.

При производстве должны соблюдаться общие требования, предъявляемые к производству любых лекарственных средств, и дополнительные правила производства биологических лекарственных препаратов, начиная с контроля посевных культур и банков клеток и заканчивая заключительными операциями и проведением испытаний. Рассмотрим их подробнее.

Общий принцип, установленный Правилами GMP, состоит в следующем: производитель должен производить лекарственные средства таким образом, чтобы гарантировать их соответствие своему назначению, требованиям регистрационного досье и протоколу клинического исследования и минимизировать риск для пациентов, связанный с безопасностью, качеством и эффективностью лекарственных средств.

Для его реализации должна быть разработана и функционировать фармацевтическая система качества, включающая в себя надлежащую производственную практику и управление рисками для качества. Эта система должна быть оформлена документально, а ее эффективность – проконтролирована. Основные требования надлежащей производственной практики состоят в следующем:

• все производственные процессы систематически пересматриваются с учетом накопленного опыта и подтверждают способность производить лекарственные препараты требуемого качества в соответствии со спецификациями;
• критические стадии производственного процесса и существенные изменения процесса должны пройти валидацию;
• должны быть обеспечены все необходимые условия для выполнения Правил GMP (наличие надлежащим образом обученного персонала, имеющего необходимую квалификацию; наличии соответствующих помещений и площадей, оборудования и обслуживания, материалов, контейнеров и этикеток; утвержденных процедур и инструкций в соответствии с фармацевтической системой качества; соответствующих условий хранения и транспортирования);
• инструкции и процедуры должны быть изложены в письменной форме ясно и недвусмысленно, они должны быть конкретно применимы к имеющимся в наличии средствам;
• процедуры должны точно соблюдаться, и персонал должен быть обучен правильному их выполнению;
• в процессе производства следует составлять записи;
• любые существенные отклонения должны быть полностью оформлены документально и расследованы с целью определения причины отклонения и осуществления соответствующих корректирующих и предупреждающих действий;
• в понятной и доступной форме сохраняются записи, относящиеся к серии, включая документацию по реализации, которые позволяют проследить полную историю серии;
• при оптовой реализации продукции необходимо свести к минимуму риски для ее качества и учитывать правила надлежащей дистрибьюторской практики;
• должна быть в наличии система отзыва любой серии продукции из продажи или поставки;
• должны рассматриваться претензии на поставленную продукцию, расследоваться причины дефектов и приниматься соответствующие меры как в отношении недоброкачественной продукции, так и для предотвращения подобных случаев.

В Приложении 2 к Правилам GMP установлены дополнительные специальные требования к производству и контролю качества биологических лекарств, в частности:

1. Требования к персоналу.

Для обеспечения безопасности продукции должно приниматься во внимание здоровье персонала. Сотрудники, занятые в производстве, техническом обслуживании, проведении испытаний и уходе за животными должны быть вакцинированы соответствующими специфическими вакцинами, а также проходить регулярные медицинские осмотры. С целью минимизации возможности перекрестной контаминации необходимо контролировать ограничение движения персонала на основе принципов управления рисками для качества.

2. Помещения и оборудование.

Производственные и складские помещения должны быть спроектированы с учетом требований к классам чистоты, а процессы спланированы таким образом, чтобы предотвратить контаминацию продукции посторонними веществами. Работа с живыми клетками, устойчивыми к среде, должна осуществляться в специально предназначенных производственных помещениях. Если в производстве применяются патогенные микроорганизмы, то оно также должно осуществляться только в специально предназначенных для этого производственных помещениях. Системы воздухоподготовки должны быть спроектированы, сконструированы и обслуживаться таким образом, чтобы исключить риск перекрестной контаминации между различными производственными зонами. Рекомендуется по возможности использовать системы «стерилизации на месте».

3. Документация.

Для исходных сырья и материалов требуется дополнительная информация об источнике, происхождении, цепи поставки, методе производства и применяемых методах контроля качества. Для лекарственных препаратов, при производстве которых используются клетки человека или ткани доноров, должна быть обеспечена полная прослеживаемость, начиная от исходного сырья и материалов до подтверждения получения лекарственного препарата в месте его применения. В то же время должна быть обеспечена анонимность пациентов и конфиденциальность информации об их здоровье. Записи должны быть сохранены на протяжении тридцати лет после даты окончания срока годности лекарственного препарата.

4. Исходное сырье и материалы.

Следует четко определять источник, происхождение и пригодность биологических исходных сырья и материалов для последующего их использования. Для тканей (клеток) человека, используемых в качестве исходных материалов, необходимо соблюдать следующие требования:

• приобретение, донация и проведение испытаний должно осуществляться в соответствии с законодательством;
• в случаях импортирования из других стран, должны быть соблюдены соответствующие стандарты контроля качества и безопасности;
• транспортирование к производственной площадке должно осуществляться в соответствии с письменным соглашением между ответственными сторонами;
• производственные площадки должны иметь документальное подтверждение соблюдения соответствующих специфических условий хранения и транспортирования;
• должно существовать соглашение между ответственными сторонами, которое определяет сферы ответственности каждой из сторон (включая указание ответственных и Уполномоченных лиц).

5. Принципы работы.

• Критические операционные (технологические) или другие исходные параметры, влияющие на качество лекарственного препарата, должны быть определены, валидированы, документированы и поддерживаться в соответствии с установленными требованиями.
• Стратегия контроля поступления сырья и материалов в производственные зоны должна основываться на принципах управления рисками для качества.
• Следует вести постоянный контроль некоторых производственных процессов с внесением результатов контроля в записи по производству серии.
• При случайной утечке, в особенности живых микроорганизмов, должны быть приняты неотложные меры безопасности. Для каждого вида или группы микроорганизмов должны быть предусмотрены специальные мероприятия по деконтаминации.

6. Контроль качества.

• Должна проводиться непрерывная оценка эффективности системы обеспечения качества, включая ведение записей, позволяющих оценивать тенденции.
• Должна быть предусмотрена процедура, описывающая необходимые мероприятия (включая взаимодействие с медицинскими работниками), в случае получения результатов испытаний, выходящих за границы спецификаций. Такие случаи должны расследоваться в полном объеме.
• Соответствующие корректирующие и предупреждающие действия, направленные на предотвращение возможности повторения таких случаев, должны регистрироваться в форме письменного документа.

Также Правила GMP содержат дополнительное руководство по производству для некоторых типов биологических лекарственных препаратов, как-то: аллергенов, вакцин, рекомбинатных препаратов и т.п.

Особенности регистрации биологических лекарственных препаратов

Как и любые другие лекарственные препараты биологические ЛП подлежат государственной регистрации и внесению в Государственный реестр лекарственных средств. При этом, несмотря на их специфику, отдельной процедуры для их регистрации в России предусмотрено не было. Из особенностей Закон об обращении лекарственных средств указывал лишь на необходимость предъявления дополнительных документов:

• плана управления рисками, содержащего подробное описание мероприятий, направленных на выявление, оценку и предотвращение или минимизацию рисков, связанных с применением препарата;
• документов, содержащих информацию о субъектах обращения донорской крови и ее компонентов, критерии и способы отбора, транспортирования и хранения донорской крови и ее компонентов; технические характеристики упаковки для отбора донорской крови и (или) плазмы крови – для препарата, полученного из крови, плазмы крови человека.

С 2021-го года в России регистрация лекарственных средств осуществляется по правилам ЕАЭС. Порядок регистрации и экспертизы утвержден Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 78 (далее – «Правила регистрации ЕАЭС»)^[2]. Препараты, зарегистрированные по правилам российского законодательства, могут обращаться до окончания срока действия их регистрационных удостоверений, но не позднее 31 декабря 2025 года. Регистрационные досье таких лекарственных препаратов должны быть приведены в соответствие с требованиями ЕАЭС до 31 декабря 2025 г.

Отметим, что Правилами регистрации ЕАЭС также не предусматривается какой-либо специальной процедуры регистрации и экспертизы биологических лекарственных препаратов. Из особенностей формирования регистрационного досье указаны следующие:

1) установлены дополнительные требования к документам, предоставляемым в регистрационное досье в части субстанций, как-то:

• описать производственные помещения и оборудование;
• представить описание и документальное подтверждение происхождения и историю получения исходных материалов;
• подтвердить, что активное вещество отвечает требованиям фармакопеи ЕАЭС по минимизации риска передачи данных возбудителей с производимыми лекарственными препаратами;
• при использовании банков клеток представить доказательства того, что характеристики клеток остались неизменными;
• исследовать посевные материалы, банки клеток, пулы сывороток или плазмы и другие материалы биологического происхождения, на наличие посторонних агентов;
• при производстве бактериальных и вирусных вакцин характеристики возбудителя инфекции продемонстрировать на посевном материале;
• для лекарственных препаратов, полученных из крови или плазмы человека, описать и документально подтвердить происхождение, критерии и методики отбора, транспортировки и хранения исходных материалов.

2) установлены специальные требования к документам регистрационного досье, на биологические лекарственные препараты, полученные из плазмы, и вакцины.

Биоаналоги: юридические вопросы обращения

Говоря о биологических препаратах, стоит рассмотреть вопрос и биоаналоговых (биоподобных) лекарственных препаратов (далее по тексту – «биоаналог»). Согласно статье 4 Закона об обращении лекарственных средств биоаналог – это биологический лекарственный препарат, схожий по параметрам качества, эффективности и безопасности с референтным биологическим лекарственным препаратом в такой же лекарственной форме и имеющий идентичный способ введения. Поясним, что под референтным понимается оригинальный лекарственный препарат, а если такой не зарегистрирован или не находится в обороте в России и не находится в обороте в иностранных государствах – биоаналог, который первым зарегистрирован в Российской Федерации. Таким образом, биоаналог – это лекарственный препарат, который схож по параметрам с оригинальным биологическим препаратом.

Появление биоаналогов начинается после того, как истекает срок патентной защиты на оригинальный препарат. Вместе с тем необходимо понимать, что в современных условиях воспроизвести лекарственный препарат, получаемый путем химического синтеза, не настолько сложно, чего не скажешь о биоаналогах. Поскольку они производятся с использованием «живых» источников, биоаналог не может быть точной копией оригинального биологического препарата, более того биоаналоги могут иметь значительные отличия в активности, эффективности и иммуногенности. Так, при исследованиях 11 биоаналогов эритропоэтина, проводимых учеными, были выявлены различия по содержанию активного вещества, активности и составу, а также межсерийные отличия^[3]. В то же время данные различия могут быть выявлены в процессе длительного клинического применения. Все это порождает значительные проблемы в подтверждении их безопасности и взаимозаменяемости. Рассмотрим, как в настоящее время осуществляются данные процедуры.

Регистрация биоаналогов в России осуществляется по общим правилам регистрации лекарственных препаратов. Заявление о государственной регистрации биоаналога может быть подано по истечении 3-х лет с даты государственной регистрации референтного лекарственного препарата в Российской Федерации (часть 21 статьи 18 Закона об обращении лекарственных средств).

Для оценки качества, безопасности и эффективности биоаналога до регистрации применяются Правила проведения исследований биологических лекарственных средств ЕАЭС^[4].

Взаимозаменяемость биологических лекарственных препаратов

Рассматривая правовое регулирование биологических лекарственных препаратов, нельзя не затронуть тему их взаимозаменяемости. Проблема определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов долгое время остро стояла среди медицинского и фармацевтического сообщества. И даже введение в 2014 году института и принципов взаимозаменяемости в Закон об обращении лекарственных средствах полностью не устранило существовавшие разногласия и сомнения.

Согласно статье 4 Закона об обращении лекарственных средств «взаимозаменяемый ЛП» – это лекарственный препарат с доказанной терапевтической эквивалентностью или биоэквивалентностью в отношении референтного лекарственного препарата, имеющий эквивалентные ему качественный состав и количественный состав действующих веществ, состав вспомогательных веществ, лекарственную форму и способ введения.

Таким образом, критериями, по которым определяется взаимозаменяемость препаратов, являются: терапевтическая эквивалентность (т.е. достижение клинически сопоставимого терапевтического эффекта и показателей эффективности и безопасности) и биоэквивалентность (т.е. достижение сопоставимых показателей скорости всасывания, степени поступления к месту действия и скорости выведения действующих веществ).

Особенности определения взаимозаменяемости биологических лекарственных препаратов установлены постановлением Правительства России от 05.09.2020 № 1360 «О порядке определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения» (далее по тексту – «Постановление № 1360»).

Для биологических лекарственных препаратов взаимозаменяемость лекарственных препаратов устанавливается на основании следующих критериев (характеристик):

• идентичность МНН (при отсутствии – группировочного или химического наименования);
• эквивалентность лекарственных форм;
• эквивалентность качественных и количественных характеристик фармацевтических субстанций, входящих в состав препаратов (при наличии таковых);
• идентичность показания и противопоказания к применению;
• эквивалентность показателей фармакокинетики и (или) фармакодинамики;
• сопоставимость показателей безопасности, эффективности и иммуногенности по результатам исследований терапевтической эквивалентности.

Для биоаналогов по вышеуказанным причинам определяется не эквивалентность, а сопоставимость качественных и количественных характеристик фармацевтических субстанций / сопоставимость антигенного состава вакцин. Также пунктом 13 Постановления № 1360 презюмируется, что биоаналоги, взаимозаменяемые по отношению к одному референтному лекарственному препарату, взаимозаменяемы между собой.

Взаимозаменяемость определяется Министерством здравоохранения Российской Федерации на основе заключения комиссии экспертов экспертного учреждения ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России. Оценка производится путем сравнения нормативной документации на лекарственные препараты, отчетов о проведенных исследованиях биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов, сравнения инструкций по медицинскому применению, а также лицензий на производство лекарственных средств или заключений о соответствии производителя лекарственных средств Правилам GMP.

Установление взаимозаменяемости оформляется заключением, которое размещается Минздравом в личном кабинете держателя (владельца) регистрационного удостоверения в течение 3 рабочих дней со дня его поступления от экспертного учреждения. Кроме того, перечень взаимозаменяемых лекарственных препаратов, размещается на официальном сайте Минздрава России и обновляется не реже 1-го раза в месяц.

Заключение может быть обжаловано в Минздрав России в течение 20 рабочих дней со дня его размещения путем подачи жалобы через личный кабинет заявителя. Ее рассмотрение осуществляется комиссией, в которую включаются представители научных организаций и образовательных организаций высшего образования, осуществляющих деятельность в сфере обращения лекарственных средств.

При выявлении экспертным учреждением отсутствия в регистрационном досье на биоаналог результатов исследования биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности по отношению к референтному лекарственному препарату, экспертное учреждение в течение 3 рабочих дней со дня обнаружения отсутствия указанной информации сообщает об этом в Минздрав России. Минздрав направляет держателю / владельцу регистрационного удостоверения запрос о необходимости представления отчета о результатах соответствующих клинических исследований лекарственного препарата. Срок для предоставления отчета определяет экспертное учреждение, но не более чем 3 года.

Правила обращения биоаналогов до окончания срока, установленного для проведения исследований их биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, утверждены постановлением Правительства России от 01.10.2020 № 1583 (далее – «Постановление № 1583»)^[5].

Согласно Постановлению № 1583 на полученный запрос держатель или владелец в течение 180 рабочих дней должен подать заявление о выдаче разрешения на проведение клинического исследования. Отчет о результатах клинического исследования представляется в Минздрав в срок, не превышающий 3-х месяцев со дня его завершения. Далее Минздрав в течение 10 рабочих дней направляет его отчет в ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» для дачи заключения.

До дня представления в Минздрав отчета о проведенных клинических исследованиях принимаются меры контроля качества и безопасности лекарственных препаратов:

• выборочный контроль качества;
• представление держателем или владельцем регистрационного удостоверения в Росздравнадзор периодических отчетов по безопасности лекарственных препаратов раз в 3 месяца.

Подводя итоги, отметим, что в условиях создания единых условий обращения лекарственных средств в рамках Евразийского Союза необходимым является гармонизация требований, в том числе к биологическим лекарственным средствам. Однако данная работа еще очень далека до завершения. Кроме того, актуальной остается проблема повышения мер безопасности биологических средств, в том числе путем совершенствования нормативных требований.

_________________

 

^[1] Производство генотерапевтических лекарственных препаратов: вопросы права и этики // Медицинское право: теория и практика, 2021, № 2.

^[2] Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения».

^[3] Биоаналоги в современном здравоохранении: что нужно знать клиницисту? // «Клиническая фармакология и терапия», 2011, 20 (1).

^[4] Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 89 «Об утверждении Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза».

^[5] Постановление Правительства России от 01.10.2020 № 1583 «Об утверждении Правил обращения воспроизведенных лекарственных препаратов, биоаналоговых (биоподобных) лекарственных препаратов (биоаналогов) до окончания срока, установленного для проведения исследований их биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности либо внесения изменений в инструкцию по медицинскому применению в рамках определения взаимозаменяемости».

 

31 марта 2023 г.