Фармацевтическое сырье и вспомогательные вещества для производства лекарственных средств

13 мая 2023 г.

Производители лекарственных средств обязаны обеспечить их эффективность и безопасность. Для этого государством разработан целый перечень требований к организации производства. Однако гарантировать безопасность готового лекарственного препарата невозможно без использования качественного фармацевтического сырья (далее также – «фармсырье», «лекарственное сырье») и вспомогательных средств для производства лекарственные средств (далее также – «вспомогательные вещества»).

Долгое время ни в мире, ни в нашей стране не уделялось этому должного внимания, а вспомогательные вещества считались абсолютно нейтральными и не влияющими на качество готового продукта. Однако развитие научных знаний и опыт применения заставили пересмотреть такой взгляд. Так, в 1995 – 1996 годах на Гаити 88 детей умерли от острой почечной недостаточности после применения жаропонижающего сиропа на основе парацетамола. Как было установлено, в качестве вспомогательного вещества местный производитель использовал глицерин с примесью примерно 20 процентов диэтиленгликоля. Данное химическое соединение применяется при производстве антифризов и тормозных жидкостей, а в случае попадания внутрь вызывает повреждение почек. В ходе дальнейшего расследования было обнаружено, что производитель не анализировал исходные материалы при их поступлении, не контролировал качество продукции в процессе производства и не проверял готовые продукты достаточным образом. В результате таких действий некоторые серии препарата были произведены с использованием недостаточно очищенной партии глицерина. Гаитянская трагедия показала необходимость принятия мер по упорядочению применения сырья и вспомогательных средств, внедрению правил GMP в фармацевтическое производство.

В статье рассмотрим вопросы о том, какие требования предъявляет действующее законодательство к применению сырья и вспомогательных средств при производстве лекарственных препаратов.

Что такое лекарственное сырье и вспомогательные вещества для производства лекарственных средств?

Лекарственный препарат представляет собой готовый продукт, применяемый для лечения, профилактики или диагностики заболеваний. Он состоит из фармацевтической субстанции (действующего вещества, обладающего фармакологической активностью) и вспомогательных веществ.

Фармацевтическая субстанция может быть получена из различных источников, как химического происхождения, так и органического происхождения. Действующее законодательство не содержит определения понятия «лекарственное сырье». В фармацевтике под лекарственным сырьем понимают материалы минерального, животного и растительного происхождения, служащие источником получения фармацевтических субстанций.

Так, сырьем растительного происхождения являются части лекарственных растений в высушенном или свежесобранном состоянии, а также некоторые естественные выделения растений. С использованием лекарственного сырья получают большое количество широко применяемых лекарств: алкалоиды (морфин, кодеин, папаверин), сердечные гликозиды (дигитоксин, дигоксин), противомалярийное средство хинин и т.п. В качестве лекарственного сырья животного происхождения используют отдельные органы и ткани животных (железы внутренней секреции, слюнные железы, легкие и др.). Таким образом, получены популярные лекарственные препараты панкреатин, инсулин. С использованием грибов и микроорганизмов получают некоторые антибиотики пенициллинового ряда, ряд противоопухолевых препаратов.

Федеральный закон 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее по тексту – «Закон об обращении лекарственных средств») в отличие от «фармацевтического сырья» содержит определение «вспомогательные средства». Согласно статье 4 Закона вспомогательные вещества – это вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лекарственных препаратов для придания им необходимых физико-химических свойств.

Перечень вспомогательных веществ достаточно широк, по некоторым данным в мире при производстве используется более 500 вспомогательных средств и еще больше смесей, и их количество постоянно растет^[1]. Они могут применяться с различными целями. Существуют связывающие вещества (целлюлоза, вода очищенная, спирт этиловый и т.п.), разрыхляющие вещества, улучающие растворимость таблеток (желатин, крахмал, сахар и т.п.), смазывающие и скользящие вещества, позволяющие уменьшить трение между всеми составляющими (жирные кислоты и их соли, тальк, каолин и т.п.). Кроме того, вспомогательные вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность препаратов, именно усиливать действие лекарственных средств либо, наоборот, снижать их активность, а также изменять характер действия препарата под влиянием различных факторов.

Говоря о вспомогательных веществах, скажем несколько слов о разграничении таких понятий как «вспомогательные вещества, используемые в производстве лекарств» и «пищевые добавки», «технологические вспомогательные вещества». Поскольку на практике возникают судебные споры ввиду непонимания разницы в данных продуктах.

Техническим регламентом Таможенного союза ТР ТС 029/2012 «Требования безопасности пищевых добавок, ароматизаторов и технологических вспомогательных средств» (далее по тексту – «ТР ТС 029/2012»)^[2] даны следующие определения пищевых добавок и технологических средств:

Пищевая добавка – любое вещество (или смесь веществ), имеющее или не имеющее собственную пищевую ценность, обычно не употребляемое непосредственно в пищу, преднамеренно используемое в производстве пищевой продукции с технологической целью (функцией) для обеспечения процессов производства (изготовления), перевозки (транспортирования) и хранения, что приводит или может привести к тому, что данное вещество или продукты его превращений становятся компонентами пищевой продукции.

Технологическое средство – это вещество или материалы или их производные, которые, не являясь компонентами пищевой продукции, преднамеренно используются при переработке продовольственного (пищевого) сырья и (или) при производстве пищевой продукции для выполнения определенных технологических целей и после их достижения удаляются из такого сырья, такой пищевой продукции, или остаточные количества которых не оказывают технологический эффект в готовой пищевой продукции.

Таким образом, и пищевые добавки, и технологические средства предназначены для использования при производстве пищевой продукции.

В одном из дел фармацевтическая компания обратилось в арбитражный суд с заявлением о признании незаконными постановления таможенного органа о привлечении к административной ответственности. Как было установлено в ходе судебного разбирательства, компания представила в таможенный орган декларацию на ввозимый товар: агломерированный изомальт, который применяется в качестве подсластителя при производстве БАД и как вспомогательное вещество в фармацевтической промышленности. Таможенный орган необоснованно решил, что ввозимый товар соответствует требованиям ТР ТС 029/2012, и, соответственно, должен сопровождаться декларацией соответствия как пищевой продукт. Ввиду непредставления документа Компания была привлечена к административной ответственности по ст. 16.3 КоАП РФ «Несоблюдение запретов и (или) ограничений на ввоз товаров на таможенную территорию Евразийского экономического союза или в Российскую Федерацию», назначен штраф размере 50 000 рублей. Компания пыталась в суде доказать, что ввозимый товар является вспомогательным веществом для производства лекарств и технический регламент, регулирующий требования к пищевой продукции, на него не распространяется. К сожалению, данные доводы не получили в судах надлежащей правовой оценки, в удовлетворении заявления было отказано^[3].

В другом деле Общество оспаривало решение таможенного органа о классификации ввезенного им на территорию России химического соединения. В таможенной декларации был заявлен классификационный код в соответствии ТН ВЭД ЕАЭС») – 2933 69 800 0 («Прочие соединения, содержащие в структуре неконденсированное триазиновое кольцо (гидрированное или негидрированное)»). Таможенным органом товар был переклассифицирован по коду ТН ВЭД ЕАЭС 3808 94 900 0 – «Инсектициды, родентициды, фунгициды, гербициды, противовсходовые средства и регуляторы роста растений, средства дезинфицирующие и аналогичные им, расфасованные в формы или упаковки для розничной продажи или представленные в виде готовых препаратов или изделий». Спор рассматривался несколькими судебными инстанциями, дело возвращалась на повторное рассмотрение в суд первой инстанции, были проведены экспертизы, получены заключения специалистов. После длящегося более 2 (двух) лет судебного спора Общество добилось признания решения таможенного органа незаконным^[4].

Приведенные примеры с очевидностью свидетельствуют о необходимости принятия номенклатуры вспомогательных веществ, применяемых при производстве лекарственных средств.

Требования к сырью и вспомогательным веществам при производстве лекарственных средств

Требования к производству лекарственных средств регламентированы Правилами надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 77 (далее по тексту – «Правила GMP»). Они содержат также требования к сырью и вспомогательным веществам.

Приведем основные из них:

• Должны быть задокументированы выбор, квалификация, утверждение и поддержание статуса поставщиков. В наличии должны быть письменные политики, процедуры, протоколы, отчеты и записи, относящиеся к действиям в отношении поставщиков. По возможности исходные материалы следует приобретать непосредственно у их производителя.
• Должна быть установлена прослеживаемая цепь поставки. Записи о ней должны быть в наличии и сохраняться.
• В обязанности отделов качества входят: одобрение или отклонение исходного сырья, обеспечение испытаний исходного сырья и материалов и документального оформления результатов.
• Вспомогательные вещества и их поставщики должны контролироваться на основе результатов оценки рисков для качества.

Приложение № 7 к Правилам GMP содержит требования к производству растительных лекарственных препаратов, в том числе и к применяемому растительному сырью. Рассмотрим их подробнее.

Поскольку отбор семян, условия культивирования и сбора урожая могут влиять на качество готового лекарственного препарата, данные мероприятия должны выполняться в соответствии с Правилами надлежащей практики выращивания, сбора, обработки и хранения исходного сырья растительного происхождения (далее по тексту – «Правила GACP»)^[5].

Правила GMP устанавливают также требования к помещениям, оборудованию, контролю качества, документации, применяемых при обработке растительного сырья.

• Растительное сырье следует хранить в отдельных зонах. Они должны быть защищены от проникновения в них насекомых и животных. Должны быть приняты меры по предотвращению распространения любых животных и микроорганизмов.
• Производитель должен убедиться в том, что поставщики растительного сырья работают в соответствии с Правилами GACP. Следует иметь исчерпывающую документацию касательно аудитов поставщиков исходных материалов растительного происхождения.
• Обязательным документом являются спецификации, которые представляются и обосновываются производителем. В спецификации на растительное сырье должны быть включены сведения о научном названии растения, подробные данные о его происхождении, информация о том, какая часть растения используется; описание растительного сырья, а также данные его макро- и микроскопического исследований; данные о необходимых испытаниях и методики их проведения.
• В технологических инструкциях должны быть описаны операции, осуществляемые с растительным сырьем (например, очистка, сушка, измельчение и просеивание), методы удаления посторонних материалов и соответствующие методики очистки (отбора) материала растительного происхождения перед его хранением.
• Персонал, проводящий отбор проб и контроль качества, должен иметь специальную подготовку и опыт работы с растительным сырьем, промежуточными продуктами или лекарственными растительными препаратами.
• Подлинность и качество растительного сырья, промежуточных продуктов и лекарственных растительных препаратов следует определять в соответствии с нормативной документацией.
• Каждую серию следует идентифицировать по документации на эту серию. И сохранять контрольные образцы растительного сырья.

На наш взгляд, очевидна необходимость большего урегулирования требований к применяемому сырью и вспомогательным веществам.

Требования к сырью и вспомогательным веществам при регистрации лекарственных препаратов и определение их взаимозаменяемости

Сырье и вспомогательные вещества, используемые при производстве лекарственных препаратов, не подлежат государственной регистрации. Однако cв соответствии с Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 78, регистрационное досье на лекарственный препарат должно содержать подробную информацию об исходных материалах и сырье, используемых при производстве активной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществах, входящих в состав лекарственного препарата.

Если вспомогательное вещество и исходный материал описаны в монографии Европейской фармакопеи, заявитель может представить сертификат соответствия монографии Европейской фармакопеи. Если исходные материалы и сырье, вспомогательные вещества не описаны в Фармакопее Евразийского экономического союза, фармакопеях государств-членов ЕАЭС, то может быть применима ссылка на монографию фармакопеи другого государства. В рамках контроля качества вспомогательных веществ необходимо представить перечень всех исходных материалов, используемых для производства вспомогательных веществ, с указанием того, на каком этапе процесса применяется каждый из них.

Состав вспомогательных веществ оригинального и воспроизведенного лекарственного препарата может отличаться. Исключения предусмотрены частью 11 статьи 18 Закона об обращении лекарственных средствах. Состав воспроизведенных лекарственных препаратов:

• предназначенных для парентерального (подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутриглазного, внутриполостного, внутрисуставного, внутрикоронарного) введения в форме водного раствора;
• растворов для перорального применения;
• порошков или лиофилизатов для приготовления растворов;
• ушных или глазных лекарственных препаратов, произведенных в форме водных растворов;
• лекарственных препаратов, предназначенных для местного применения и приготовленных в форме водных растворов;
• водных растворов для использования в форме ингаляций с помощью небулайзера или в качестве назальных спреев, применяемых с помощью сходных устройств;
• должен содержать такие же вспомогательные вещества в таких же количествах, как и референтный лекарственный препарат. Если составы вспомогательных веществ различаются, лицо, подавшее заявление на регистрацию лекарственного препарата, представляет доказательства того, что используемые вспомогательные вещества не влияют на безопасность и (или) эффективность лекарственного препарата. В случае, если заявитель не может представить такие доказательства, он должен провести соответствующие исследования для доказательства отсутствия влияния разных вспомогательных веществ или вспомогательных устройств на безопасность и (или) эффективность лекарственного препарата для медицинского применения.

Скажем также несколько слов о роли вспомогательных веществ при определении взаимозаменяемости лекарственных препаратов. Взаимозаменяемость лекарственных препаратов определяется в соответствии со статьей 27.1 Закона об обращении лекарственных средств, в том числе, и по критерию эквивалентность или сопоставимость состава вспомогательных веществ лекарственного препарата.

Если составы вспомогательных веществ различаются, взаимозаменяемость может быть признана, если будет проведено исследование биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности лекарственного препарата, в ходе которого будет доказано отсутствие клинически значимых различий фармакокинетики и (или) эффективности и безопасности лекарственного препарата. При наличии клинически значимых различий фармакокинетики и (или) эффективности и безопасности лекарственного препарата взаимозаменяемость определяется с указанием на исключение отдельных групп пациентов.

Подводя итоги, скажем, что ассортимент применяемого при производстве сырья и вспомогательных веществ постоянно расширяется, вместе с тем нормативно-правовое регулирование их обращения очевидно отстает. В связи с этим актуальной проблемой является утверждение номенклатуры вспомогательных веществ, используемых в производстве лекарственных препаратов, более подробная регламентация требования к качеству и контролю за обращением на фармацевтическом рынке сырья и вспомогательных веществ.

_____________________

^[1] Г.Н. Алеева, М.В. Журавлева, Р.Х. Хафизьянова Роль вспомогательных веществ в обеспечении фармацевтических и терапевтических свойств лекарственных препаратов // «Химико-фармацевтический журнал», 2009, том 43, № 4.

^[2] Утвержден Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 20.07.2012 № 58.

^[3] Постановление Девятого арбитражного апелляционного суда от 10.10.2022 № 09АП-60075/2022 по делу № А40-110991/2022.

^[4] Постановление Тринадцатого арбитражного апелляционного суда от 20.02.2023 № 13АП-34406/2022 по делу № А56-62306/2021.

^[5] Утверждены Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 26.01.2018 № 15.

13 мая 2023 г.