Фармацевтическое производство по GMP: юридические требования

 

Анна Иванова, юрист Юридической фирмы BRACE

28 февраля 2023 г.

 

В большинстве государств мира производство лекарственных средств должно соответствовать ряду установленных правил. При этом существуют документы, регулирующие производство лекарств, принятые на международном уровне. Эти документы, как правило, касаются ряда государств, сотрудничающих в рамках межгосударственных союзов (например, Европейского союза, Евразийского экономического Союза). В основном указанные правовые акты направлены на введение универсальных процедур, связанных с перемещением лекарств в рамках союзных территорий, а также единых правил в части контроля качества лекарств.

К таким документам относится надлежащая производственная практика (Good Manufacturing Practice, далее – «GMP»). Развитие GMP определяется усложнением процесса производства и постоянным усовершенствованием. GMP относится к международному набору правил, разработанных для фармацевтической промышленности, целью которой является гарантия качества, чистоты, эффективности и безопасности ЛС, отпущенных в реализацию.

Данные правила ранее впервые были приняты в США в 1963 году, а в 1968 году получили статус международных, переработанных при участии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). После истечения одного года ВОЗ принял решение рекомендовать стандарт GMP всем странам^[1]. В 1991 году появились новые правила GMP стран ЕС (GMP EU), утвержденные Директивой 356/91, в которую в 2003 году были внесены изменения Директивой 2003/94. В СССР в этом же году была сделана попытка гармонизации российских правил с международной практикой, введен стандарт РД 64-125-91, который имел некоторые принципиальные отличия от GMP ЕС и GMP ВОЗ. И только после распада СССР страны СНГ самостоятельно приступили к созданию нормативной базы к правилам GMP^[2].

Общей целью разработки всех Правил надлежащей производственной практики является установление обязанности производителя лекарственных средств (держателя регистрационного досье) производить их так, чтобы лекарственные средства гарантированно соответствовали своему назначению, регистрационному досье или протоколу клинических испытаний и соответственно не создавали риск для потребителей из-за нарушения условий безопасности, качества или эффективности. Обеспечение качества (управление качеством) является комплексной задачей, охватывающей все факторы, которые по отдельности или совместно влияют на качество продукции. Система качества включает в себя правила производства и контроля качества. Область применения правил GMP включает в себя такие стадии жизненного цикла как производство лекарственных средств для исследований, передачу технологии, коммерческое производство до прекращения выпуска продукции^[3].

В Российской Федерации также действуют ряд стандартов производства лекарственных средств. Так, согласно ч. 1 ст. 45 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее – «Закон об обращении лекарственных средств», «Закон № 61-ФЗ») производство лекарственных средств должно соответствовать требованиям правил надлежащей производственной практики, утвержденным уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

В силу п. 11 ч. 2 ст. 18 Закона об обращении лекарственных средств при регистрации лекарственных препаратов в России необходимо наличие согласия производителя лекарственного препарата, производство которого осуществляется за рубежом, на проведение инспектирования производителя на соответствие требованиям правил надлежащей производственной практик, либо подаваемое заявление о регистрации должно содержать сведения о дате предоставления и регистрационном номере заключения о соответствии производителя требованиям правил надлежащей производственной практики, выданных (предоставленных) Минпромторгом России в отношении производственной площадки регистрируемого лекарственного препарата, при его производстве в России.

Таким образом, государственная регистрация лекарств требует в обязательном порядке подтверждения соответствия правилам надлежащей производственной практики. Напомним, что в настоящее время вновь регистрируемые лекарства подлежат регистрации по правилам ЕАЭС. Так, согласно п. 184 Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 78 (далее – «Правила регистрации и экспертизы ЕАЭС»), с 2021 года в России регистрация лекарственных средств осуществляется по данным правилам ЕАЭС. При этом регистрационное досье уже зарегистрированного лекарственного препарата должно быть приведено в соответствие с требованиями ЕАЭС до 31 декабря 2025 г. Согласно указанным Правилам регистрации и экспертизы ЕАЭС необходимо предоставление действующего документа, подтверждающего соответствие производителя (производственной площадки) заявляемого на регистрацию лекарственного препарата требованиям правил надлежащей производственной практики ЕАЭС.

При этом в настоящее время действуют как Правила надлежащей производственной практики, принятые непосредственно в России, утвержденные приказом Минпромторга России от 14.06.2013 № 916 (далее – «Российские Правила GMP»), так и Правила надлежащей производственной практики ЕАЭС, утвержденные Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 77 (далее – «Правила GMP ЕАЭС»). При этом взят курс на переход к применению в России только GMP ЕАЭС. В указанных целях утверждены ряд переходных положений.

А именно, Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 10.06.2022 № 96 утверждены временные меры по установлению особенностей обращения лекарственных средств для медицинского применения. К указанным мерам относятся закрепление прав государств-членов ЕАЭС устанавливать временный порядок обращения лекарственных средств (включая регистрацию лекарственных препаратов и внесение изменений в регистрационное досье лекарственных препаратов), действующий до 31 декабря 2023 года, сохранив возможность осуществления регистрации лекарственных препаратов в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств ЕАЭС. Также заявителям проставляется право на регистрацию лекарств в случае невозможности представления действующего документа, подтверждающего соответствие производственной площадки (производственных площадок) требованиям надлежащей производственной практики ЕАЭС, при подаче до 31 декабря 2023 года заявления о регистрации лекарственного препарата, вместо данного документа представлять в составе регистрационного досье заявление о проведении инспекции производственной площадки (производственных площадок) лекарственного препарата в период проведения регистрации, на основании которого такая инспекция может быть проведена в период осуществления регистрационных процедур или включена в план проведения инспекций фармацевтическим инспекторатом государства-члена. Кроме того, в соответствии с Распоряжением Коллегии ЕЭК № 42 от 23.03.2021 производители лекарств до окончания 2024 года смогут представлять национальные документы, подтверждающие соответствие требованиям GMP, при регистрации по Правилам регистрации и экспертизы ЕАЭС. Ранее планировалось, что данный переходный период будет действовать до окончания 2020 года, однако было принято решение о продлении данного срока до конца 2024 года.

Нельзя не отметить, что между Российскими Правилами GMP и Правилами GMP ЕАЭС имеются ряд различий. В ЕАЭС принят курс на стандартизацию и гармонизацию в более широком формате надлежащих фармацевтических практик в сфере обращения лекарственных средств, которые определены как правила, распространяющиеся на все этапы обращения лекарственных средств, и включают надлежащую лабораторную практику, надлежащие клиническую практику, производственную практику, дистрибьюторскую практику, аптечную практику, практику фармаконадзора и другие надлежащие практики^[4].

Например, в Правилах GMP ЕАЭС определён порядок трансфера (передачи) методик испытаний от передающей лаборатории к принимающей. Кроме того, пунктом 2.5 Правил GMP ЕАЭС устанавливается, что в зависимости от размера и структуры организации может быть отдельно назначен руководитель подразделения обеспечения качества или руководитель подразделения качества. Руководство должно обеспечить, чтобы их обязанности и полномочия были четко и недвусмысленно определены. Указанное положение отсутствует в российском документе. Также в ЕАЭС более четко конкретизирован прядок предотвращения перекрёстной контаминации при производстве лекарств. В частности, предлагается проведение оценки рисков для контроля возможной перекрестной контаминации.

Кроме того, в Правилах GMP ЕАЭС устанавливается ответственность за функционирование системы качества на держателя лицензии на производство лекарств, тогда как согласно российским правилам «производитель должен разработать и обеспечить правильное функционирование фармацевтической системы качества, которая включает выполнение требований настоящих Правил и осуществление управления рисками для качества». Также в Российских правилах GMP устанавливается, что производитель должен иметь достаточное количество персонала, имеющего необходимую квалификацию и опыт работы, тогда как в Правилах GMP ЕАЭС более широко раскрыты обязанности руководства: «Высшее руководство должно определять и обеспечивать достаточные и надлежащие ресурсы (человеческие, финансовые, материальные, а также помещения и оборудование) для внедрения и поддержания системы управления качеством и постоянного повышения ее эффективности». Кроме того, в Правилах GMP ЕАЭС отмечается, что в структуру фармацевтической системы качества должны быть включены соответствующие принципы управления рисками, с использованием подходящих инструментов.

Там не менее, в настоящее время в России намечается переход к работе в рамках единого законодательства ЕАЭС, в том числе в части применения GMP. Большинство фармацевтических компаний начали работу по постепенной адаптации своих производств под GMP ЕАЭС и, несмотря на указанные различия законодательства России и ЕАЭС, нельзя не отметить множество схожих положений обоих GMP. В связи с этим, во избежание дублирования в изложении требований российских GMP и GMP ЕАЭС, в настоящей статье будет сделан акцент непосредственно на GMP ЕАЭС, как на правовой акт. Который в обязательном порядке будет полностью внедрен в российское законодательство.

Далее рассмотрим более подробно требования Правил GMP ЕАЭС.

Правила GMP ЕАЭС

Правилами GMP ЕАЭС устанавливается общее правило о том, что производитель должен производить лекарственные средства таким образом, чтобы гарантировать их соответствие своему назначению, требованиям регистрационного досье и (или) протоколу клинического исследования и минимизировать риск для пациентов, связанный с безопасностью, качеством и эффективностью. Ответственность за выполнение этих требований несет высшее руководство, их выполнение требует участия и ответственности персонала различных подразделений производителя на всех его уровнях, а также поставщиков и организаций оптовой торговли. В указанных целях внедряется система управления качеством на всех стадиях жизненного цикла продуктов: производство для клинических исследований, перенос технологии, промышленное производство, прекращение производства лекарственных средств. Также устанавливается, что фармацевтическая система качества может распространяться и на такую стадию жизненного цикла продуктов, как фармацевтическая разработка. Система качества оформляется документально. В рамках указанной системы выделяется надлежащая производственная практика, которая должна соответствовать следующим требованиям:

• все производственные процессы определяются, систематически пересматриваются с учетом накопленного опыта и подтверждают способность постоянно производить лекарственные препараты требуемого качества в соответствии со спецификациями;
• критические стадии производственного процесса и существенные изменения процесса должны пройти валидацию;
• должны быть обеспечены все необходимые условия для выполнения требований GMP, включая наличие обученного персонала, соответствующих помещений и площадей, оборудования и обслуживания, материалов, контейнеров и этикеток, а также утвержденных процедур и инструкций в соответствии с фармацевтической системой качества и соответствующих условий хранения и транспортирования;
• инструкции и процедуры должны быть изложены в письменной форме ясно и недвусмысленно, а также должны быть конкретно применимы;
• процедуры должны точно соблюдаться, и персонал должен быть обучен правильному их выполнению;
• в процессе производства следует составлять записи, подтверждающие, что количество и качество продукции соответствуют установленным нормам;
• любые существенные отклонения должны быть полностью оформлены документально и расследованы с целью определения причины и осуществления соответствующих корректирующих действий;
• в понятной и доступной форме сохраняются записи, относящиеся к серии (например, в досье на серию), включая документацию по реализации, которые позволяют проследить полную историю серии;
• при оптовой реализации продукции необходимо свести к минимуму риски для ее качества и учитывать правила надлежащей дистрибьюторской практики, утверждаемые ЕЭК;
• должна быть в наличии система отзыва любой серии продукции из продажи или поставки;
• должны рассматриваться претензии на поставленную продукцию, расследоваться причины дефектов и приниматься соответствующие меры, как в отношении недоброкачественной продукции, так и для предотвращения подобных случаев.

В силу необходимости обеспечения указанных требований Правила GMP ЕАЭС устанавливают, в том числе, требования к персоналу, требования к системе качества, требования к помещениям и оборудованию, требования к документации, требования к процедуре производства, требования к сырью и технологическим операциям, требования к готовой продукции, требования к деятельности, передаваемой для выполнения другому лицу (аутсорсинг), требования к отзыву продукции и иным подобным действиям, самоинспекцию^[5].

Рассмотрим более подробно указанные требования.

1. Требования к персоналу (глава 2 Правил GMP ЕАЭС):

• Производитель должен иметь достаточное количество сотрудников с необходимой квалификацией и практическим опытом работы. Высшее руководство должно обеспечивать надлежащие ресурсы для поддержания системы управления качеством.
• Обязанности и соответствующие полномочия сотрудников должны быть определены и прописаны в должностных инструкциях. Допускается передача обязанностей руководящего персонала назначенным заместителям (п. 2.1).
• Высшее руководство должно установить политику в области качества, которая определяет общие направления деятельности компании (п. 2.3).
• Производитель должен обеспечить обучение персонала, должностные обязанности которого предполагают пребывание в производственных и складских зонах или контрольных лабораториях (п. 2.10).
• Кроме основного обучения, включающего теорию и практику применения системы управления качеством и GMP, каждый сотрудник должен пройти первичное обучение в соответствии со своими должностными обязанностями. Производитель обязан хранить записи о проведении обучения (п. 2.11).
• На предприятии должны быть разработаны детальные программы по гигиене труда с учетом особенностей конкретного производства. Эти программы должны содержать процедуры, касающиеся здоровья, соблюдения гигиенических правил и требований к одежде персонала. Каждый сотрудник, обязанности которого предполагают пребывание в зонах производства и контроля, должен понимать и точно соблюдать эти процедуры. Руководство предприятия должно содействовать развитию программ по гигиене, которые следует обсуждать при обучении (п. 2.15).
• Лица, принимаемые на работу, должны пройти медицинский осмотр. Производитель обязан утвердить инструкции, обеспечивающие его осведомленность о состоянии здоровья персонала, которое может повлиять на качество продукции. После первичного медицинского осмотра должны проводиться регулярные последующие медицинские осмотры персонала (п. 2.16).

2. Требования к помещениям (глава 3 Правил GMP ЕАЭС):

• Производственная среда помещений, учитывая все меры по защите производства, должна представлять минимальный риск контаминации материалов или продукции (п. 3.1).
• Освещение, температура, влажность и вентиляция должны не оказывать неблагоприятного воздействия на лекарственные препараты во время их производства и хранения (п. 3.3).
• Планировочные решения рабочих зон и внутрипроизводственных зон хранения должны обеспечивать последовательное размещение оборудования, обеспечивающее отсутствие перекрестной контаминации и сводящее к минимуму риск пропуска или неправильного осуществления любого этапа при производстве или контроле (п. 3.8).
• Складские зоны должны обеспечить упорядоченное хранение различных категорий материалов и продукции: исходного сырья и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, а также продукции, находящейся в карантине, продукции, разрешенной для выпуска, отклоненной, возвращенной или отозванной (п. 3.18).
• В местах приемки и отгрузки должна быть обеспечена защита сырья, материалов и продукции от воздействия погодных условий (п. 3.20).
• Зоны хранения отклоненных, отозванных или возвращенных сырья, материалов или продукции должны быть изолированы (п. 3.23).
• Лаборатории контроля качества должны быть отделены от производственных зон и должны быть спроектированы таким образом, чтобы соответствовать требованиям к проводимым в них работам (п. 3.26).
• Комнаты отдыха и приема пищи для персонала должны быть отделены от других зон. Помещения для переодевания, туалеты и душевые кабины должны иметь удобный доступ без сообщения с производственными или складскими зонами (пункты 3.30, 3.31).

Также, в дополнение к указанным требованиям экспертный комитет по лекарственным средствам ЕЭК дает рекомендации, что при проведении работ в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств по правилам ЕАЭС, для подтверждения соответствия производственной площадки требованиям Правил надлежащей производственной практики ЕАЭС достаточно предоставления сертификата по итогам фармацевтической инспекции на соответствие GMP по установленной форме, без указания заявленного к инспекции перечня лекарственных средств, производимых (планируемых к производству) на производственном участке. При этом по результатам оценки совокупности документов по производству, предоставляемых в регистрационном досье, уполномоченный орган вправе принять решение о необходимости проведения инспекции в период регистрации лекарственного препарата или включения площадки в план проведения инспекций в первые 3 года после завершения регистрационных процедур. Таким образом, при проведении регистрации лекарств рекомендуется несколько упростить подтверждение соответствия производственной площадки требованиям GMP^[6].

3. Требования к оборудованию (глава 3 Правил GMP ЕАЭС):

• Конструкция производственного оборудования должна быть такой, чтобы его можно было легко и тщательно очищать в соответствии с подробными письменными инструкциями. При этом оно должно быть установлено таким образом, чтобы не допускать возникновения какого-либо риска ошибок или контаминации и не должно представлять никакой опасности для продукции (п. 3.36).
• Части производственного оборудования, контактирующие с продукцией, не должны вступать с ней в реакцию или каким-либо образом влиять на качество продукции (п. 3.39).
• Неисправное оборудование должно быть удалено из производственных зон и зон контроля качества или промаркировано как неисправное (п. 3.44).

4. Требования к документации (глава 4 Правил GMP ЕАЭС).

Существует 2 основных вида документации для выполнения требований GMP и регистрации их соблюдения:

• регламентирующий – инструкции (указания, требования);
• регистрирующий – записи (отчеты).

Необходимо применять соответствующую надлежащую практику документального оформления в зависимости от вида документа.

К основным видам регламентирующих документов относят следующие:

• досье производственной площадки, которое представляет собой документ, в котором описана деятельность производителя в рамках исполнения требований GMP;
• спецификации – документы, содержащие подробные требования, которым должны соответствовать исходные и упаковочные материалы и продукция, использующиеся или получаемые при производстве;
• производственные рецептуры, технологические инструкции, инструкции по упаковке, методики испытаний – документы, содержащие подробную информацию обо всем используемом исходном сырье, оборудовании и компьютеризированных системах (при их наличии).
• процедуры (стандартные операционные процедуры) - документы, содержащие требования к выполнению определенных операций;
• протоколы (документы, содержащие требования к проведению и регистрации отдельных операций);
• технические соглашения (соглашения, заключенные между заказчиками и исполнителями относительно работ, которые выполняются сторонними организациями (аутсорсинг)).

Также установлены следующие типы регистрирующих документов (записи (отчеты)):

• записи – свидетельства, подтверждающие выполнение различных действий для доказательства соответствия инструкциям (например, мероприятий, происшествий, расследований). Записи содержат исходные данные, используемые для формирования других записей;
• сертификаты анализа – документы (паспорта, аналитические листки, другие документы), содержащие резюме результатов испытаний образцов продукции или материалов вместе с оценкой соответствия установленной спецификации;
• отчеты – документы, отражающие выполнение конкретных заданий, проектов или расследований вместе с результатами, выводами и рекомендациями.

Выше были указаны основные требования Правил GMP ЕАЭС. При этом следует обратить внимание на то, что в дополнение к указанным Правилам вводятся Требования в отношении конкретных видов лекарственных препаратов и/или фармацевтических субстанций (например, требования при планировании и проведении исследований стабильности растительных фармацевтических субстанций (препаратов на основе лекарственного растительного сырья) и лекарственных растительных препаратов, а также при составлении регистрационного досье лекарственных растительных препаратов, утвержденные Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 07.12.2021 № 169).

Как упоминалось ранее, соответствие требованиям GMP подтверждается соответствующим заключением. Наличие указанного заключения имеет особую важность не только при государственной регистрации лекарственных средств, но и при участии в закупках.

Согласно п. 1(2) постановления Правительства России от 30.11.2015 № 1289 «Об ограничениях и условиях допуска происходящих из иностранных государств лекарственных препаратов, включенных в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, для целей осуществления закупок для обеспечения государственных и муниципальных нужд» подтверждением соответствия лекарственного препарата требованиям, является декларирование участником закупки сведений о документе, подтверждающем соответствие производителя требованиям Правил GMP ЕАЭС или Российским Правилам GMP практики и сведений о документе, содержащем сведения о стадиях технологического процесса производства лекарств, осуществляемых на территории ЕАЭС.

Например, в одном из дел рамках оспаривания решения государственного заказчика о признании победителем электронного аукциона на поставку лекарств организации, не имеющей указанных подтверждений, контрольным органом такая жалоба была признана обоснованной. Податель жалобы пояснил, что приложенное победителем аукциона в составе заявки заключение GMP является недействующим, поскольку инспекции уполномоченным органом была проведена 20.02.2019, при этом заключение действует в течение 3 лет с даты инспекции, а именно до 20.02.2022, ввиду чего срок действия заключения GMP на момент рассмотрения заявок истек, что также подтверждается сведениями из государственного реестра заключений GMP, размещенного на сайте Минпромторга России. При этом представитель победителя аукциона пояснил, что спорное заключение продлено в соответствии с постановлением Правительства Российской Федерации от 12 марта 2022 г. № 353 «Об особенностях разрешительной деятельности в Российской Федерации в 2022 году». Вместе с тем Московским УФАС этот довод был отклонен ввиду того, что на момент рассмотрения заявок соответствующее решение Министерства промышленности и торговли Российской Федерации не принято, приказ о продлении окончивших свое действие в 2022 году заключений GMP не выпущен, что свидетельствует о том, что в составе заявки представлено недействующее заключение GMP^[7].

Далее рассмотрим порядок получения заключения о соответствии требованиям Правил надлежащей производственной практики ЕАЭС.

Порядок получения сертификатов соответствия GMP ЕАЭС в России

Постановлением Правительства России от 15.09.2020 № 1446 «Об определении федерального органа исполнительной власти, уполномоченного на реализацию решения Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 83 и решения Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 82, а также о внесении изменений в некоторые акты Правительства Российской Федерации» Минпромторг России наделен статусом уполномоченной организации по реализации решения Совета ЕЭК, в том числе по предоставлению сертификатов производителям лекарственных средств на их соответствие требованиям Правил GMP ЕАЭС. Непосредственное предоставление государственной услуги осуществляет Департамент развития фармацевтической и медицинской промышленности Минпромторга России.

Реализация указанных полномочий и порядок подачи и рассмотрения соответствующих заявлений установлены в Административном регламенте оказания государственной услуги по выдаче сертификатов на соответствие GMP ЕАЭС, утвержденном приказом Минпромторга России от 04.09.2020 № 2945 (далее – «Административный регламент»).

Для получения сертификата производитель представляет в Минпромторг России на бумажном носителе непосредственно или направляет заказным почтовым отправлением с уведомлением о вручении и описью вложения заявление о выдаче сертификата с приложением следующих документов:

• копия документа, подтверждающего полномочия представителя производителя;
• копия досье производственной площадки согласно требованиям правил надлежащей производственной практики ЕАЭС;
• перечень лекарственных средств, производимых (планируемых к производству) на производственной площадке.

Если производитель нерезидент, то он дополнительно к указанным выше документам предоставляет заверенную копию документа, дающего право на осуществление деятельности по производству лекарственных средств на производственном участке, заверенную копию документа, выданного уполномоченным органом (уполномоченной организацией) страны производства лекарственных средств, о соответствии производства (производственного участка) требованиям правил надлежащей производственной практики, применяемых в стране производства (при наличии), а также письмо о согласии производителя нерезидента на проведение фармацевтической инспекции.

В случае неполноты и (или) недостоверности сведений, содержащихся в заявлении и (или) приложенных к нему документах, Минпромторг России направляет заявителю уведомление. Срок исправления недочетов составляет 20 рабочих дней с даты его получения.

Срок предоставления сертификата исчисляется со дня поступления заявления, полного комплекта прилагаемых к нему документов и осуществляется в соответствии с Правилами проведения фармацевтических инспекций, утвержденными решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 г. № 83 (далее – «Правила проведения инспекций GMP»), в которых содержится аналогичный перечень документов для предоставления сертификата, а также устанавливается, что в течение 30-ти рабочих дней с даты начала инспекции составляется ее программа. Минпромторг России принимает решение о выдаче (отказе в выдаче) сертификата в срок, не превышающий 90 (девяноста) календарных дней после последнего дня последней инспекции.

Основанием для отказа в выдаче сертификата являются:

• непредставление заявителем надлежащим образом оформленного заявления и комплекта документов;
• решение уполномоченного учреждения об отказе в проведении фармацевтической инспекции производителя, в случае неуплаты в срок расходов, связанных с проведением фармацевтической инспекции;
• несоответствие производителя (производителя нерезидента) требованиям правил надлежащей производственной практики ЕАЭС.

За проведение фармацевтических инспекций производителей в целях выдачи сертификата соответствия производителя(ей) лекарственных средств для медицинского применения требованиям Правил GMP ЕАЭС в отношении лекарственного средства, заявленного на регистрацию и предназначенного для обращения на общем рынке лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза, а также производителей нерезидентов взимается плата. Плата определяется по каждому заявителю в отдельности в соответствии с Порядком и размером взимания платы за проведение фармацевтических инспекций, утвержденным постановлением Правительства Российской Федерации от 06.05.2011 № 352, согласно которым инспектирование проводится полностью за счет заявителя.

Отказ в предоставлении сертификата может быть обжалован путем направления жалобы на имя руководителя Минпромторга России или его заместителя. Срок рассмотрения жалобы должностным лицом Минпромторга, наделенным полномочиями по рассмотрению жалоб, – 15 (пятнадцати) рабочих дней с даты ее регистрации. При обжаловании отказа в приеме документов у заявителя либо в исправлении допущенных срок рассмотрения такой жалобы сокращается до 5 (пяти) рабочих дней.

Пунктом 1.3 надлежащей производственной практики ЕАЭС регламентировано содержание подаваемого для получения сертификата досье производственной площадки, которое должно содержать достаточную информацию, однако, насколько это возможно, его объем не должен превышать 25 – 30 страниц, не включая приложения. Досье подается на бумажном носителе в формате A4.

Досье должно состоять из следующих разделов:

1. Общая информация о производителе (наименование и адрес, номер телефона, ИНН, копия лицензии на осуществление фармацевтической деятельности с кратким описанием этой деятельности, если они не охвачены лицензией, данные о видах производимых лекарств и перечень инспекций производственных площадок за последние 5 лет).

2. Система управления качеством производителя. Данный раздел включает в себя:

• описание системы управления качеством, ответственность по поддержанию системы качества и информацию о деятельности, в отношении которой предприятие аккредитовано и сертифицировано;
• описание процедуры выдачи разрешения на выпуск готовой продукции и система управления поставщиками и подрядчиками;
• управление рисками для качества (описание методологии управления рисками для качества;
• обзоры качества продукции с описанием методологии.

3. Персонал, включая схему организационной структуры с указанием должностей (позиций) в управлении качеством, производстве и контроле качества, а также количества данного персонала.

4. Помещения и оборудование. Данный раздел включает в себя описание и план помещения, планы производственных, складских и иных зон, описание условий хранения продукции, перечень основного оборудования с его описанием

5. Документация. В разделе указывается описание системы документации (например, электронная, ручная) с перечнем видов документов.

6. Технологический процесс. В разделе указываются виды производимой продукции, валидации процессов, а также управления материалами и складского хранения.

7. Контроль качества. С приведением описания деятельности по контролю качества на производственной площадке.

8. Дистрибьюция, претензии, дефекты продукции и отзывы. В разделе необходимо привести типы организаций (держатели лицензий на дистрибьюцию, держатели лицензий на производство и т.д.) с описанием системы обеспечения соответствующих условий во время перевозок и организации дистрибьюции и методов, которыми обеспечивается прослеживаемость продукции. Также в раздел включаются описание системы работы с претензиями, дефектами продукции и по отзывам.

9. Самоинспекция включает в себя краткое описание системы самоинспекций с особым вниманием к критериям выбора инспектируемых зон, практические мероприятия и дальнейшие действия.

Указанный порядок регламентирует особенности получения сертификата соответствия GMP ЕАЭС. Несмотря на наличие переходных положений, которым законодательно закреплена возможность отечественных производителей использовать заключения о соответствии Российским Правилам GMP, в ближайшем будущем все производители, реализующие свою продукцию на российском фармацевтическом рынке, столкнутся с необходимостью получения сертификата о соответствии с Правилами GMP ЕАЭС с предоставлением в Минпромторг России документации согласно приведенному выше Административному регламенту. При этом иностранные инвесторы могут возложить обязанности по получению таких сертификатов на российских партнеров путем заключения соответствующих соглашений.

Контрактное производство лекарственных средств по GMP

Фактически регистрация лекарственных средств для их реализации на российском рынке подразумевает обязательное получение сертификата о соответствии Правилам надлежащей производственной практики.

При этом иностранные инвесторы могут осуществлять производство лекарств в России, возложив на российские фармацевтические компании получение соответствующих сертификатов и разрешений посредством контрактного производства продукции.

Производство по контракту – это вид производства, при котором заказчик поручает исполнителю – «производителю, работающему по контракту» (Contract Manufacturing Organisation, далее – «CMO»), изготовление продукции на его мощностях. Оно может включать в себя как выполнение отдельных стадий производства и контроля качества, так и выполнение полного цикла изготовления продукции^[8]. 

Так, согласно п. 1.6.5 Правил регистрации и экспертизы ЕАЭС для регистрации лекарственного препарата, среди документации по производству может быть представлена копия контракта (договора) между контрактной производственной площадкой и производителем по вопросам соблюдения требований GMP, если весь процесс или один из этапов производства лекарственного препарата осуществляется на контрактной производственной площадке.

В соответствии с п. 2.9 GMP ЕАЭС руководители производства и подразделения контроля качества, а также руководитель отдела обеспечения качества или руководитель службы качества (при необходимости), как правило, имеют некоторые общие или совместно выполняемые обязанности, относящиеся к обеспечению качества продукции, включая, в частности, разработку, эффективное внедрение, поддержание и мониторинг системы управления качеством. Эти обязанности могут включать в себя утверждение и мониторинг организаций, выполняющих работы по контракту, и поставщиков других связанных с надлежащей производственной практикой аутсорсинговых услуг.

В фармацевтической отрасли контрактное производство по полному циклу позволяет локализовать выпуск лекарственного препарата на мощностях партнера в России. Это в свою очередь делает возможным не только оптимизацию инвестиций, но и получение преференций в государственных тендерах и дополнительных баллов при включении препаратов в список жизненно-необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП)^[9].

В дополнении № 1 к Правилам GMP ЕАЭС установлены требования к методам и инструментам управления рисками для качества и введен такой метод как «Анализ опасностей и работоспособности (Hazard Operability Analysis – «HAZOP»)». Данный раздел Правил GMP ЕАЭС предусматривает, что HAZOP может применяться в отношении производственных процессов (в том числе при контрактном производстве), а также в отношении поставщиков, оборудования и помещений для производства активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов. HAZOP преимущественно применяется также в фармацевтической промышленности для оценки безопасности процесса. Результатом HAZOP (как и HACCP) является перечень критических операций для управления рисками. Это облегчает регулярный мониторинг критических точек в ходе производственного процесса. Таким образом, GMP ЕАЭС прямо предусматривается возможность контрактного производства.

П. 1.6.5 Правил регистрации и экспертизы ЕАЭС установлено, что для регистрации должна быть представлена заверенная копия контракта (договора) между контрактной производственной площадкой и производителем по вопросам соблюдения требований GMP, если весь процесс или один из этапов производства лекарственного препарата осуществляется на контрактной производственной площадке.

Согласно п. 45 постановления Правительства России от 14.12.2018 № 1556 «Об утверждении Положения о системе мониторинга движения лекарственных препаратов для медицинского применения» субъект обращения лекарственных средств, осуществляющий контрактное (подрядное) производство лекарств в России, при передаче лекарственных препаратов (готовой продукции) заказчику такого контрактного (подрядного) производства, в течение 5 рабочих дней с даты их передачи представляет в систему мониторинга соответствующие сведения. Заказчик контрактного (подрядного) производства в течение 5 рабочих дней с даты приемки лекарств и регистрации сведений в системе мониторинга подтверждает достоверность сведений о переданных лекарственных препаратах.

Указанные выше нормы свидетельствуют о том, что действующим законодательством России и ЕАЭС закрепляются механизмы регулирования обращения лекарств с учетом осуществления контрактного производства.

Кроме того, при участии фармпроизводителей в госзакупках действует правило «третий лишний» согласно которому госзаказчик отклоняет предложения товаров иностранного производства, если подано не менее 2-х заявок, которые соответствуют требованиям закупки. При этом такие ограничения не будут применяться в отношении препарата при достаточной глубине локализации его производственных стадий (например, осуществление в России полного цикла производства) независимо от того, локализовано ли производство на собственном заводе инвестирующей мультинациональной группы в России или на производственных мощностях российского производителя – третьего лица^[10].

При осуществлении контрактного производства крайне важна детальная проработка вопросов, связанных с соблюдением требований GMP при использовании производственных площадок и персонала партнёров, а также проработка того, кто несет ответственность за получение сертификатов соответствия.

В настоящей статье рассмотрены основные юридические требования к фармацевтическому производству по GMP. Полагаем, что основной тенденцией развития правового регулирования вопросов фармацевтического производства в соответствии с Правилами надлежащей производственной практики является унификация действующего законодательства с законодательством ЕАЭС в целях создания единого рынка лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза. Тем не менее, данный процесс нельзя назвать быстрым, ввиду чего устанавливаются и продлеваются сроки действия переходных положений, связанных с удержанием на рынке отечественных производителей, подтвердивших ранее свое соответствие национальной надлежащей производственной практике, принятой ранее, чем GMP ЕАЭС.

_________________

 

^[1] История и предпосылки внедрения стандартов надлежащей производственной практики в фармацевтическую промышленность (обзор). Токтоналиева Н.У., Токтоналиев И.У. // Бюллетень науки и практики. 2020.

^[2] Стандарт качества GMP. Праксина Е.

^[3] Правила GMP EC 2019.

^[4] Шахназаров Б.А. Фармакопея ЕАЭС как гармонизирующая основа требований к качеству лекарственных средств в ЕАЭС и за его пределами // Актуальные проблемы российского права. 2022. № 11. С. 183 – 193.

^[5] Право граждан на лекарственное обеспечение: монография / Н.В. Путило, Н.С. Волкова, Ф.В. Цомартова и др.; М.: ИЗиСП, КОНТРАКТ, 2017. 216 с.

^[6] Рекомендация Евразийской экономической комиссии от 17.08.2022 № 77 «О предоставлении документов, подтверждающих соответствие производственной площадки (производственных площадок) лекарственного препарата требованиям надлежащей производственной практики».

^[7] Решение Московского УФАС России от 18.05.2022 по делу № 077/06/106-7214/2022.

^[8] Ключевые GMP-элементы производства лекарственных средств по контракту. Морозов К. // Фармпром.

^[9] Контрактное производство на заводе Сервье: как это работает. 04.10.2021.

^[10] Контрактное производство лекарственных препаратов в Российской Федерации: практические аспекты. А. Г. Одабашян, А. С. Морозова // Разработка и регистрация лек5арственных средств. 2016. № 3 (16).

28 февраля 2023 г.