Клинические исследования лекарственных препаратов для медицинского применения

30 декабря 2022 г.

Любое лекарственное средство для медицинского применения должно быть эффективно и безопасно. Вместе с тем длительное время в истории медицины серьезных научных испытаний их эффективности и безопасности лекарственных средств не проводилось. Еще в начале XX века они носили нерегламентированный и оценочный характер.

Поводом к разработке правил проведения клинических исследований с участием людей стала трагедия с лекарственным препаратом «Талидомид», который был выведен на рынок в 1954 году немецкой фармацевтической компанией «Хеми Грюненталь» (нем. «Chemie Grünenthal»). Изначально препарат считался безопасным снотворным и успокаивающим средством. Однако исследования на людях не проводилось, так как этого не требовало законодательство того времени. Впоследствии в странах, где применялся данный препарат, произошло массовое рождение детей с аномалией развития «тюленьими конечностями» и другими отклонениями, причиной которого стал прием беременными женщинами данного препарата. Кроме того, еще ранее Нюрнбергский процесс над нацистскими врачами, проводившими медицинские опыты над заключенными, выявил необходимость законодательного закрепления прав пациентов, являющихся участниками клинических исследований.

В настоящее время регистрация нового лекарства и вывод его на рынок невозможен без проведения длительных клинических исследований с участием людей.

В статье рассмотрим порядок проведения клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения и гарантии их участникам.

Понятие и виды клинических исследований лекарственных препаратов

Базовым нормативным актом, определяющим правовые основы проведения клинических исследований лекарственных средств в Российской Федерации, является Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее по тексту – «Закон об обращении лекарственных средств», «Закон № 61-ФЗ»). Регулированию клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения (далее по тексту – «КИ») посвящена глава 7 указанного закона.

Согласно статьи 4 Закона об обращении лекарственных средств под клиническим исследованием понимается изучение диагностических, лечебных, профилактических, фармакологических свойств лекарственного препарата в процессе его применения у человека, животного путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного препарата, данных о нежелательных реакциях организма человека, животного на применение лекарственного препарата и об эффекте его взаимодействия с другими лекарственными препаратами и (или) пищевыми продуктами, кормами.

Таким образом, клинические исследования используются для оценки безопасности и эффективности лекарственного препарата.

Объектами клинических исследований являются:

• лекарственная форма фармакологически активного вещества или плацебо (вещество без явных лечебных свойств, используемое для имитации лекарственного средства), изучаемые в клиническом исследовании;
• зарегистрированный лекарственный препарат, если способ его применения отличается от утвержденного при государственной регистрации или при его использовании по новому показанию или для получения дополнительной информации по утвержденному показанию.

Организацию клинических исследований лекарственного препарата для медицинского применения вправе инициировать:

• разработчик лекарственного препарата;
• образовательные организации высшего или дополнительного профессионального образования;
• научно-исследовательские организации.

Клинические исследования лекарственных препаратов для медицинского применения осуществляются в медицинских организациях. Частью 7 статьи 38 Закона об обращении лекарственных средств предусмотрено, что медицинская организация должна была иметь аккредитацию на участие в КИ. С 1 января 2021 года Правила аккредитации^[1] отменены, в связи с чем согласно разъяснениям Минздрава Россииаккредитация медицинского учреждения для участия в КИ и продление срока свидетельства об аккредитации не требуется^[2]. С целью устранения коллизии Минздравом России разработан проект изменений в Закон об обращении лекарственных средств.

Кроме того, разрешено привлекать к проведению клинических исследований иных юридических лиц любой организационно-правовой формы при условии обеспечения соответствия этих исследований установленным требованиям.

Закон № 61-ФЗ выделяет следующие виды клинических исследований в зависимости от количества и состава проводящих их субъектов, территории исследования:

• одноцентровые – КИ, проводимые в одной медицинской организации по единому протоколу клинического исследования лекарственного препарата;
• многоцентровые – КИ, проводимые в двух и более медицинских организациях по единому протоколу клинического исследования лекарственного препарата;
• международные многоцентровые – КИ, проводимые в различных странах по единому протоколу клинического исследования лекарственного препарата;
• пострегистрационные – КИ, проводимые после государственной регистрации лекарственного препарата в целях дополнительного сбора данных о его безопасности и эффективности, расширения показаний к применению данного лекарственного препарата, а также выявления нежелательных реакций пациентов на его действие.

Кроме того, в Законе об обращении лекарственных средств выделены следующие виды клинических исследований:

• исследование биоэквивалентности лекарственного препарата – вид КИ лекарственного препарата, проведение которого осуществляется для определения скорости всасывания и выведения одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ, количества лекарственного препарата, достигающего системного кровотока, и результаты которого позволяют сделать вывод о биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата в определенных лекарственной форме и дозировке, соответствующих форме и дозировке референтного лекарственного препарата;
• исследование терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов – вид КИ лекарственных препаратов, проведение которого осуществляется для выявления одинаковых свойств лекарственных препаратов определенной лекарственной формы, а также наличия одинаковых показателей безопасности и эффективности лекарственных препаратов, одинаковых клинических эффектов при их применении.

Отметим, что в силу части 2 статьи 38 Закона об обращении лекарственных средств в отношении дженериков (лекарственных средств, содержащих такую же фармацевтическую субстанцию или их комбинацию в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, поступившее в обращение после начала обращения оригинального лекарственного средства) проведения клинических исследований в полном объеме не требуется. Достаточно исследования биоэквивалентности и (или) терапевтической эквивалентности. В ходе данных исследований сравнивается с оригинальным препаратом скорость всасывания, степень поступления к месту и скорость выведения, выявляются одинаковые свойства, показатели безопасности и эффективности лекарственных препаратов и т.п.

Разрешение на проведение клинических исследований

Клинические исследования начинаются только после получения разрешения на их проведение, выданного Министерством здравоохранения Российской Федерации (статья 38 Закона об обращении лекарственных средств). Порядок его получения, сроки и перечень документов регламентирован Административным регламентом Минздрава России^[3].

Для получения разрешения на проведение клинического исследования заявитель представляет в Минздрав России пакет документов:

• заявление;
• протокол клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения;
• брошюру исследователя;
• информационный листок пациента;
• сведения об опыте работы исследователей по соответствующим специальностям и их опыте работы по проведению клинических исследований;
• сведения о медицинских организациях, в которых предполагается проведение клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения;
• сведения о предполагаемых сроках проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения;
• копию договора обязательного страхования, с указанием предельной численности пациентов, участвующих в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения;
• информацию о составе лекарственного препарата для медицинского применения;
• документ, составленный производителем лекарственного препарата, содержащий характеристики лекарственного препарата;
• сведения о лицензии на производство лекарственных средств (если производство осуществляется в Российской Федерации), или сведения о соответствии производителя требованиям правил надлежащей производственной практики, выданного уполномоченным органом страны производителя лекарственного препарата.

За совершение действий, выполняемых в ходе рассмотрения заявления (экспертизы документов, этической экспертизы, собственно выдачу разрешений) потребуется заплатить госпошлину. Размер госпошлины определен в статье 333.32.1 Налогового кодекса РФ в зависимости от видов осуществляемых действий.

До решения вопроса о возможности выдачи разрешения Минздрав России направляет документы для проведения экспертиз:

• Документальной экспертизы – в ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
• Этической экспертизы – в Совет по этике при Минздраве России.

Экспертиза документов производится в соответствии с приказом Минздрава России от 24.08.2017 № 558н.^[4] При ее проведении комиссия экспертов производит оценку научной обоснованности и объема доклинических исследований, свойств лекарственного препарата, содержание протокола клинических исследований. По результатам экспертизы в течение 30-ти рабочих дней выдают заключение о возможности (невозможности) проведения клинического исследования.

Порядок проведения этической экспертизы регламентирован приказом Минздравсоцразвития России от 26.08.2010 № 753н^[5]. В ходе проведения этической экспертизы производится оценка этической возможности проведения клинического исследования: обоснованности предполагаемого риска по сравнению с ожидаемой пользой, обоснованности отмены или приостановления стандартного лечения пациентов, принимающих участие в КИ, объема компенсации и условий их в случае смерти пациента или причинения вреда его здоровью и т.п. Заключение выдается также в срок, не превышающий 30 рабочих дней.

В течение 5 рабочих дней со дня получения заключений экспертиз Минздрав России выдает разрешение на проведение клинического исследования или принимает решение об отказе в выдаче указанного разрешения с указанием причин отказа. Реестр выданных заключений размещается на сайте Минздрава России в сети Интернет.

Отказ в проведении экспертиз и (или) в выдаче разрешения на проведение клинического может быть обжалован в судебном порядке. Оспаривание производится по правилам главы 24 АПК РФ «Оспаривание ненормативных правовых актов, решений и действий (бездействия) государственных органов власти». Так в деле № А40-94161/11-149-579 ЗАО обратилось в арбитражный суд с заявлением о признании недействительным решения Министерства здравоохранения об отказе в выдаче разрешения на проведение клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения «Альгерон». Основанием для отказа было заключение ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», согласно которому представленные на экспертизу данные не позволяют оценить безопасность клинического исследования, токсикологические свойства препарата. Суды всех инстанции в удовлетворении заявления отказали. Указали, что Минздрав России не переоценивает выводы экспертиз, наличие отрицательного заключения экспертизы достаточно для принятия решения об отказе^[6].

Порядок проведения клинических исследований

Клинические исследования, разрешенные Минздравом России, проводятся в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики, утвержденные приказом Минздрава от 01.04.2016 № 200н «Об утверждении (далее – «Национальные правила надлежащей клинической практики России»). Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза утверждены Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 79 (далее – «Евразийские правила надлежащей клинической практики»). Кроме того, при проведении КИ необходимо руководствоваться ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика», утвержденный приказом Росстандарта от 27.09.2005 № 232-ст.

На практике клинические исследования состоят из нескольких фаз, каждая из которых занимает значительное время:

• I фаза – испытание лекарственного препарата на здоровых добровольцах с целью оценки первичной безопасности и переносимости;
• II фаза – испытание на небольшом количестве пациентов с определенным заболеванием, для лечения которого разрабатывался препарат с целью подбора оптимальных дозировок лекарственного препарата и курса лечения;
• III фаза – испытание на большом количестве пациентов различных возрастов, на различных стадиях заболевания, с различными сопутствующими патологиями с целью оценки безопасности и эффективности лекарственного препарата, подбора оптимальных доз;
• IV фаза – пострегистрационные исследования для изучения возможностей расширения показаний для применения, усовершенствования схем дозирования, выявления ранее неизвестных побочных действий.

Рассмотрим порядок проведения клинических исследований подробнее.

Клиническое исследование проводится на основании договор о проведении клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, заключаемого между организацией, получившей разрешение на проведение исследования, и медицинской организацией, непосредственно осуществляющей такое исследование. Договор о проведении клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения должен содержать:

• условия и сроки проведения данного исследования;
• общую стоимость программы исследования с указанием суммы, предназначающейся для выплат исследователям и соисследователям;
• форму представления результатов данного исследования.

Руководитель медицинской организации, которая проводит КИ, назначает исследователя, ответственного за его проведение. Исследователь должен иметь лечебную специальность, соответствующую проводимому КИ, и стаж работы по программам исследований не менее 3 лет, также могут быть назначены соисследователи.

Исследователь осуществляет выбор пациентов, которые могут быть привлечены к участию в клиническом исследовании по медицинским показаниям. Участие пациентов в КИ сугубо добровольное. Пациент или его законный представитель имеет право отказаться от участия в клиническом исследовании на любой стадии его проведения. Статья 43 Закона № 61-ФЗ устанавливает ограничения на привлечении к КИ отдельных категорий лиц. Так, запрещается проведение клинического исследования лекарственного препарата с участием в качестве пациентов:

• детей-сирот и детей, оставшихся без попечения родителей;
• женщин в период беременности, женщин в период грудного вскармливания (за исключением исследования лекарственного препарата, предназначенного для указанных женщин и при условии принятия всех необходимых мер по исключению риска нанесения вреда женщине и ребенку);
• военнослужащих (за исключением исследования препарата, разработанного для применения в условиях военных действий, чрезвычайных ситуаций, профилактики и лечения заболеваний и поражений, полученных в результате воздействия неблагоприятных химических, биологических, радиационных факторов. Данное исключение не распространяется на военнослужащих, проходящих военную службу по призыву. Запрет на их привлечение является абсолютным).
• сотрудников правоохранительных органов;
• лиц, отбывающих наказание в местах лишения свободы или находящихся под стражей в следственных изоляторах.

Допускается проведение клинического исследования с участием детей:

• если его проведение необходимо для укрепления здоровья детей или профилактики инфекционных заболеваний в детском возрасте;
• если целью исследования является получение данных о наилучшей дозировке для лечения детей.

До его проведения должно быть проведено клиническое исследование на совершеннолетних (кроме случаев, если препарат предназначен исключительно для детей) и при наличии согласия в письменной форме их родителей или усыновителей.

КИ лекарственного препарата, предназначенного для лечения психических заболеваний, допускается с участием лиц с психическими заболеваниями только с письменного согласия их законных представителей.

Клинические исследования проводят в соответствии со строго определенными протоколами исследования, в которых регламентируется порядок их проведения. Руководитель медицинской организации в течение 3-х рабочих дней со дня начала КИ, информирует Минздрав России. Внесение изменение в протокол КИ осуществляется исключительно по решению данного органа.

Клиническое исследование приостанавливается или прекращается, если в процессе его проведения обнаружена опасность для жизни, здоровья пациентов.

Отчет о результатах КИ должен быть передан в Минздрав России в срок, не превышающий 3 (трех) месяцев со дня его завершения, приостановления или прекращения (согласно ст. 40 закона № 61-ФЗ).

Гарантии прав пациентов, участвующих в клинических исследованиях

Проведение клинических исследований на людях влечет за собой необходимость установления механизма защиты прав пациентов, участвующих в них. Этому посвящены статьи 43 – 44 Закона об обращении лекарственных средств.

Во-первых, обязательным условием проведения клинических исследований является получение добровольного информированного согласия пациентов путем подписания информационного листка.

Законом закреплен перечень информации, которую перед началом клинических исследований должны получать его участники:

• о лекарственном препарате и сущности клинического исследования этого лекарственного препарата;
• о безопасности лекарственного препарата, его ожидаемой эффективности и степени риска для пациента;
• об условиях участия пациента в клиническом исследовании;
• о целях и продолжительности клинического исследования;
• о действиях пациента в случае непредвиденных эффектов влияния лекарственного препарата на состояние его здоровья;
• об условиях обязательного страхования жизни, здоровья пациента;
• о гарантиях конфиденциальности участия пациента в клиническом исследовании.

Согласие на участие недееспособных и детей может быть дано законным представителем участника клинического исследования. Порядок его получения подробнее регламентирован в Национальных правилах надлежащей клинической практики. Так, в силу пунктов 53 – 55 Национальных правил надлежащей клинической практики:

• информация о клиническом исследовании должна содержать как можно меньше специальных терминов и быть понятна участнику клинического исследования или его законному представителю;
• исследователь перед получением согласия должен предоставить участнику клинического исследования, его законному представителю время, необходимое для принятия решения об участии или отказе от такого участия;
• участник клинического исследования или его законный представитель вправе получить исчерпывающие и достоверные ответы на все вопросы о клиническом исследовании;
• участник клинического исследования, его законный представитель должен получить подписанный и датированный экземпляр информационного листка пациента и иные материалы, касающиеся проведения клинического исследования. В период проведения клинического исследования участнику сообщается обо всех изменениях в документы и данные клинического исследования, касающиеся его участия.

Вместе с тем изложенные требования не могут гарантировать правильное понимание информации пациентом, в связи с чем исследователь должен подходить к процедуре информирования добросовестно, исключив формальность подхода, и тем более обман или введение пациента в заблуждение.

Во-вторых, законом предусмотрен механизм обязательного страхования жизни, здоровья пациента, участвующего в клиническом исследовании. Правила обязательного страхования утверждены Постановлением Правительства России от 13.09.2010 № 714.

Страхователем выступает организация, получившая разрешение на организацию КИ. Срок договора обязательного страхования не может быть менее чем срок проведения исследования.

Страховым случаем по договору обязательного страхования является смерть пациента или ухудшение его здоровья, в том числе влекущее за собой установление инвалидности, при наличии причинно-следственной связи между наступившими событиями и приемом лекарственного препарата.

Размер страховой выплаты составляет:

• в случае смерти застрахованного лица - 2 млн. рублей;
• в случае установления инвалидности
  • I группы – 1,5 млн. рублей;
  • II группы – 1 млн. рублей;
  • III группы – 500 тыс. рублей.
• при ухудшении здоровья застрахованного лица, не повлекшем за собой установление инвалидности, – не более чем 300 тыс. рублей.

Размер страховых выплат может быть увеличен на основании решения суда.

Право на получение страховой выплаты имеют:

• нетрудоспособные лица, состоявшие на иждивении умершего застрахованного лица или имевшие ко дню его смерти право на получение от него содержания;
• ребенок умершего застрахованного лица, родившийся после его смерти;
• один из родителей, супруг либо член семьи независимо от его трудоспособности, который не работает и занят уходом за находившимися на иждивении умершего застрахованного лица его детьми, внуками, братьями и сестрами, не достигшими 14 лет, либо достигшими указанного возраста, но по заключению медицинских органов нуждающимися по состоянию здоровья в постороннем уходе;
• лица, состоявшие на иждивении умершего застрахованного лица и ставшие нетрудоспособными в течение 5 лет после его смерти;
• при отсутствии указанных граждан – родители, супруг, дети умершего застрахованного лица;
• в случае смерти застрахованного лица, не имевшего самостоятельного дохода – граждане, на иждивении которых находилось застрахованное лицо, в отношении возмещения расходов на погребение пациента, участвовавшего в клинических исследованиях лекарственного препарата, – лицо, понесшее такие расходы.

Несмотря на гарантированную законом страховую выплату в случае смерти или повреждения здоровья, на практике ее получить не так просто. Зачастую страховая компания отказывает в выплате, ссылаясь на отсутствие причинно-следственной связи между участием в клинических исследованиях и вредом здоровью или жизни пациента.

Конечно, установить наличие либо отсутствие такой связи для суда затруднительно в силу специфики медицинских исследований, вследствие чего по таким делам необходимо назначение судебной экспертизы.

Приведем примеры из судебной практики. В деле № 33-20545/2019 благотворительная организация, действующая в интересах участника КИ, обратилась в суд с иском к страховой компании о взыскании 2 млн. рублей страхового возмещения, 2 млн. рублей неустойки. В обосновании иска указала, что пациент Г. принимал в течение 5-ти лет исследуемый лекарственный препарат, а потом умер. В досудебном порядке в выплате страхового возмещения было отказано в связи с отсутствием причинно-следственной связи между приемом лекарственного препарата и наступлением смерти застрахованного лица.

Суд, исследуя представленные медицинское свидетельство о смерти, пришел к выводу, что смерть Г. наступила не в результате приема лекарственного препарата, а в результате заболевания, диагностированного у него до начала клинических исследований. От патолого-анатомического исследования трупа родственники отказались. Вместе с тем исследователи не подтвердили и не опровергли связь между смертью и участием Г. в исследовании. Суд пришел к выводу об отсутствии причинно-следственной связи между наступлением смерти Г. и его участием в клиническом исследовании препарата, в иске отказал^[7].

Родственниками пациентов предпринимались попытки оспорить обязанность доказывания причинно-следственной связи в Конституционном суде РФ. Суд указал, что наличие причинно-следственной является необходимым элементом страхования. Признать положения части 3 статьи 44 Закона об обращении лекарственных средств противоречащими Конституции РФ отказал^[8].

Стоит отметить, что существует и противоположная судебная практика. Так, в деле № 33-1354/2019 судом было установлено, что пациентка Е. принимала участие в клиническом исследовании лечения псориаза. На 74-й неделе участия в клиническом исследовании у нее был диагностирован рак молочной железы. Судебно-медицинская экспертиза пришла к выводу, что злокачественное новообразование возникло в период приема экспериментального препарата, когда его побочные действия весьма вероятны. Кроме того были выявлены дефекты в проведении исследования, не предусматривавшего должную оценку онкогенности. Со страховой компании взыскано страховое возмещение в размере 500 тыс. рублей, а также штраф в размере 250 тыс. рублей за неудовлетворение требований потребителя в добровольном порядке^[9].

Контроль за проведением клинических исследований

Государственный контроль за соблюдением правил надлежащей клинической практики при проведении КИ осуществляет Росздравнадзор. Список контрольных вопросов при проведении проверок проведения клинических исследований утвержден Приказом Росздравнадзора от 16.09.2022 № 8700.

Несмотря на кажущуюся урегулированность порядка проведения клинических исследований, в виду особой важности проблемы необходимо продолжить совершенствования норм законодательства. В частности, необходимо подробнее регламентировать права пациентов во время клинических исследований и меры по их обеспечению. Кроме того, необходимо расширять юридическое сопровождение всего процесса клинических исследований, осуществлять работу по повышению правовой грамотности как пациентов-участников КИ, так и исследователей.

__________________________

 

^[1] Постановление Правительства России от 03.09.2010 № 683 «Об утверждении Правил аккредитации медицинских организаций на право проведения клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения».

^[2] Письмо Минздрава России от 12.04.2022 № 25-2/3045274-4400 «Об отмене аккредитации медицинских организаций на право проведения клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения».

^[3] Утвержден приказом Минздрава России от 19.01.2018 № 20н.

^[4] Приказ Минздрава от 24.08.2017 № 558н «Об утверждении Правил проведения экспертизы лекарственных средств для медицинского применения и особенности экспертизы отдельных видов лекарственных препаратов для медицинского применения (референтных лекарственных препаратов, воспроизведенных лекарственных препаратов, биологических лекарственных препаратов, биоаналоговых (биоподобных) лекарственных препаратов (биоаналогов), гомеопатических лекарственных препаратов, лекарственных растительных препаратов, комбинаций лекарственных препаратов), форм заключений комиссии экспертов»..

^[5] Приказ Минздравсоцразвития России от 26.08.2010 № 753н «Об утверждении порядка организации и проведения этической экспертизы».

^[6] Определение ВАС РФ от 04.10.2012 № ВАС-12712/12 по делу № А40-94161/11-149-579.

^[7] Апелляционное определение Московского городского суда от 14.05.2019 по делу № 33-20545/2019.

^[8] Определение Конституционного Суда РФ от 30.09.2019 № 2468-О «Об отказе в принятии к рассмотрению жалобы гражданина Потапова Александра Юрьевича на нарушение его конституционных прав частью 3 статьи 44 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» и пунктом 7 Типовых правил обязательного страхования жизни и здоровья пациента, участвующего в клинических исследованиях лекарственного препарата».

^[9] Апелляционное определение Ставропольского краевого суда от 19.02.2019 по делу № 33-1354/2019.

 

30 декабря 2022 г.