Права и обязанности держателей (владельцев) регистрационных удостоверений на лекарственные препараты и медицинские изделия

23 мая 2023 г.

В России разрешены к обращению только зарегистрированные лекарственные препараты и медицинские изделия. Регистрация всегда сопровождается выдачей регистрационного удостоверения, которое содержит определенный набор сведений о лекарственном препарате или медицинском изделии, а также информацию о производителе и держателе (владельце) регистрационного удостоверения.

В статье рассмотрим, кто такие держатели (владельцы) регистрационных удостоверений (далее также – «РУ») прав на лекарственные средств и медицинские изделия, какие права им предоставлены и какие обязанности возлагает на них законодательство России и стран Евразийского экономического союза.

Кто такие держатели (владельцы) РУ лекарственного препарата?

Часть 26.1 статьи 4 Закона Федерального закона 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее – «Закон об обращении лекарственных средств») содержит следующее определение. «Держатель или владелец регистрационного удостоверения лекарственного препарата – разработчик лекарственного средства, производитель лекарственных средств или иное юридическое лицо, обладающее правом владения регистрационным удостоверением, которые несут ответственность за качество, эффективность и безопасность лекарственного препарата».

Схожее определение приводится и в Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 12.01.2021 № 2 «Об актуализированном Информационном справочнике понятий, применяемых в рамках Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств»: «держатель регистрационного удостоверения – юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение на лекарственный препарат и которое несет ответственность за безопасность, эффективность и качество лекарственного препарата».

Таким образом, возможным держателем (владельцем) регистрационного удостоверения РУ на лекарства (далее по тесту – «держатель РУ», «владелец РУ») может быть как сам разработчик или производитель лекарственного препарата, так и иное юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение. Также обратим внимание, что, несмотря на использование в Законе об обращении лекарственных средств двух терминов «держатель РУ» и «владелец РУ», юридически нормативные акты не разграничивают функции, права и обязанности данных лиц.

Права и обязанности держателей РУ прав на лекарственные препараты

Права и обязанности держателя РУ разбросаны по всему Закону об обращении лекарственных средств, а также содержатся в иных правовых актах. Для удобства рассмотрения функций держателя РУ условно разделим их на обязательства, связанные с регистрационными действиями и обязательства, связанные с контролем качества и безопасности лекарственных препаратов.

1. Обязательства, связанные с регистрационными действиями и актуализация прав на РУ.

Обязательства будущего держателя РУ начинаются уже на этапе подготовки заявки на регистрацию лекарственного препарата. В соответствии с Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденными решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 78 (далее по тексту – «Правила регистрации ЛС») для осуществления регистрации лекарственного препарата необходимо подать в Министерство здравоохранения России заявление и предоставить обширный пакет документов, подлежащих включению в регистрационное досье на лекарственный препарат. Таковым заявителем является будущий держатель РУ или его представитель (юридическое лицо, зарегистрированное на территории России или обособленное подразделение юридического лица, расположенные на территории России и уполномоченное держателем регистрационного удостоверения на выполнение действий, связанных с обращением лекарственных средств). Поскольку процедура регистрации представляет собой сложный и длительный процесс, нередко требуется внесение уточнений и дополнений в документы, что также ложится на держателя РУ.

При этом заявитель вправе выбрать государство – член ЕАЭС, куда будет подано заявление на регистрацию препарата и при необходимости государства признания. Ему также предоставлено право отозвать свое заявление на регистрацию лекарственного препарата в любое время до окончания осуществления процедуры.

Кроме того в силу пункта 118 Правил регистрации ЛС регистрирующим органом на держателя РУ могут быть возложены обязанности по проведению пострегистрационных исследований:

• безопасности лекарственного препарата в случае наличия рисков, связанных с применением препарата;
• эффективности лекарственного препарата, если понимание заболевания или клиническая методология показывают, что предыдущие оценки эффективности требуют существенного пересмотра.

Держатель РУ в течение 90 рабочих дней со дня получения соответствующего уведомления вправе представить письменное объяснение в ответ на введение такого обязательства, по результатам рассмотрения которого уполномоченный орган либо снимает пострегистрационные обязательства, либо подтверждает их действие.

Срок действия регистрационного удостоверения на впервые регистрируемый лекарственный препарат составляет 5 лет. По истечении указанного срока выдается бессрочное регистрационное удостоверение лекарственного препарата при условии подтверждения его регистрации (перерегистрации). Для этого держатель РУ должен подать заявление в уполномоченный орган. В случае если держатель РУ не сделает этого до окончания срока действия регистрационного удостоверения, оно признается недействительным (пункт 124 Правил регистрации ЛП).

Кроме того, после регистрации лекарственного препарата может возникнуть необходимость внесения изменений в регистрационное досье на препарат. Согласно пункту 143 Правил регистрации ЛП эта обязанность также возложена на держателя РУ. Из нее вытекает еще несколько, как-то:

• сообщать уполномоченному органу обо всех новых сведениях, которые могут потребовать изменения документов и данных, содержащихся в регистрационном досье лекарственного препарата;
• уведомлять уполномоченный орган о любом запрете или ограничении медицинского применения лекарственного препарата, наложенном в другом государстве и обо всех прочих сведениях, которые могут повлиять на оценку соотношения «польза – риск» лекарственного препарата;
• обеспечить соответствие информации о лекарственном препарате текущим научно обоснованным медицинским стандартам, включая заключения экспертиз и рекомендаций уполномоченных органов в сфере обращения лекарственных средств других стран.

Отметим также, что держатель РУ несет расходы на регистрацию, подтверждение регистрации (перерегистрацию), внесение изменений в регистрационное досье и экспертизу лекарственных препаратов, иные процедуры, связанные с регистрацией,

2. Определение взаимозаменяемости лекарственных средств.

С марта 2020-го года в связи с внесением изменений в Закон об обращении лекарственных средств у держателей РУ появились новые обязанности в части установления взаимозаменяемости лекарственных препаратов^[1]. Так, в соответствии с частью 1.5. статьи 30 Закона держатели РУ лекарственных препаратов, которые признаны взаимозаменяемыми, обязаны представить в Минздрав России заявления о внесении изменений в регистрационное досье в части сведений, указанных в инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов. Это необходимо сделать в течение 40 рабочих дней со дня размещения Минздравом информации о необходимости внесения таких изменений. С 1 января 2026 года, если держатель РУ не подаст документы для экспертизы лекарственного препарата на взаимозаменяемость или не представит заявление об изменении регистрационного досье, Минздрав будет приостанавливать применение препарата.

3. Определение соответствия требованиям надлежащих фармацевтических практик.

Государственная регистрация лекарств требует в обязательном порядке подтверждения соответствия производственной площадки правилам надлежащей производственной практики и получение документа, подтверждающего. Для этого проводится фармацевтическое инспектирование. Правила проведения фармацевтических инспекций утверждены Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 83 (далее по тексту – «Правила инспектирования ЕАЭС»). Для его проведения держателю РУ потребуется подать заявление и пакет документов, предусмотренный Правила инспектирования ЕАЭС.

4. Соблюдение правил надлежащей производственной практики.Согласно статьи 45 Закона об обращении лекарственных средств производство лекарственных средств должно соответствовать требованиям правил надлежащей производственной практики. В настоящее время действуют Правила надлежащей производственной практики, утвержденные приказом Минпромторга России от 14.06.2013 № 916 (далее по тексту – «Правила GMP России») и Правила надлежащей производственной практики ЕАЭС, утвержденные Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 77 (далее по тексту – «Правила GMP ЕАЭС»), имеющие во многом сходные нормы.

Правилами GMP ЕАЭС определяется, что ответственность за функционирование фармацевтической системы качества при производстве несут держатель разрешения (лицензии) на производство лекарственных средств и уполномоченное им лицо. Упоминание об ответственности держателя РУ в разделе «Основные требования» отсутствует. Вместе с тем, это не означает, что держатель РУ не участвует в работе по обеспечению качества лекарственных препаратов. На держателя РУ возлагаются непосредственно часть функции по оценке качества продукции. Так, согласно пункту 1.11 Правил GMP ЕАЭС производитель и держатель РУ (если они являются разными организациями) должны оценивать результаты обзора качества и делать выводы о необходимости осуществления корректирующих и предупреждающих действий или проведения повторной валидации в рамках фармацевтической системы качества. Должны быть в наличии процедуры для постоянного управления и анализа таких действий. Эффективность этих процедур должна быть подтверждена во время самоинспекции. Также должно быть заключено соглашение между держателем РУ и производителем, в котором установлены соответствующие обязанности сторон в отношении составления обзора качества.

Кроме того, как верно указывается некоторыми исследователями, важнейшие обязанности и права держателя РУ касаются содействия соблюдению правил GMP путём установления двухстороннего обмена информацией между национальными регуляторными органами, производственными площадками, уполномоченными лицами и другими заинтересованными сторонами. Так, производитель должен сообщать держателю РУ о любых затруднениях в производственных операциях, которые могут привести к необычному ограничению поставки. Такое сообщение осуществляется для упрощения процедуры уведомления об ограничениях поставки, направляемого в адрес уполномоченных органов соответствующих государств-членов держателем РУ^[2]. В случаях выявления дефекта качества препарата, который может привести к отзыву продукции производитель также должен своевременно проинформировать об этом держателя РУ.

5. Регистрация и перерегистрация цен на лекарственные препараты, включенные в перечень ЖНВЛП.

Законом об обращении лекарственных средств также установлены некоторые обязанности при определении цен на препараты. Предельная отпускная цена производителя на лекарственные препараты, включенные в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, подлежит государственной регистрации^[3].

Статьей 61 Закона об обращении лекарственных средствах на держателя РУ возложены обязанности подать заявление на перерегистрацию зарегистрированной предельной отпускной цены в сторону снижения в следующих случаях:

• снижение цены в иностранной валюте на лекарственный препарат в стране производителя или в странах, где он зарегистрирован или поставляется, в том числе для воспроизведенных, биоаналоговых лекарственных препаратов - снижение цен в на референтные лекарственные препараты;
• превышение предельной отпускной цены на первый воспроизведенный, биоаналоговый лекарственный препарат иностранного производства или государства - члена Евразийского экономического союза над предельной отпускной ценой производителя на второй воспроизведенный, биоаналоговый препарат, рассчитанной в соответствии с утвержденной Правительством России методикой.
• обязательства, связанные с контролем качества и безопасности лекарственных препаратов.

6. Обеспечение фармаконадзора в отношении лекарственных препаратов.

Лекарственные препараты, находящиеся в обращении в Российской Федерации, подлежат мониторингу эффективности и безопасности в целях выявления возможных негативных последствий их применения (далее по тексту – «фармаконаздор»). Порядок осуществления фармаконадзора утвержден приказом Росздравнадзора от 15.02.2017 № 1071 (далее по тексту – «Приказ № 1071»), который гармонизирован с Правилами Надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС, утвержденными решением Совета Евразийской экономической комиссии № 87 от 03.11.2016 (далее – «Правила GVP»).

Правила GVP определяют, что держатели РУ являются ответственными за выполнение задач и обязанностей по фармаконадзору. С этой целью они должны обеспечить внедрение и функционирование собственной мониторинга безопасности лекарственных препаратов. В частности, держатель РУ обязан:

• описать систему фармаконадзора и поддерживать ее на протяжении всего периода действия регистрационных удостоверений;
• разработать систему управления рисками, комплекс действий и мероприятий, направленных на выявление, характеристику, предотвращение или минимизацию рисков, и осуществлять оценку эффективности данных мероприятий и деятельности;
• обеспечить надлежащее документирование, обращение и хранение всей информации о фармаконадзоре.

Для выполнения данных указанных функций должен быть назначено уполномоченное лицо по фармаконадзору, обладающее требуемой квалификацией. Обязанности уполномоченного лица должны определяться должностной инструкцией. Держатель РУ обеспечивает ему доступ к системе фармаконадзора, предоставляет полномочия по внесению изменения в систему, планы управления рисками, а также в подготовку регулирующих действий в ответ на чрезвычайные ситуации по изменению профиля безопасности.

Для подтверждения выполнения обязательств по фармаконадзору Росздравнадзором проводятся инспекции. В соответствии с пунктом 187 Правил GVP держатели РУ обязаны:

• всегда быть готовыми к инспекции, поскольку инспекции могут быть внезапными;
• вести и представлять по требованию инспекторов не позднее 7 рабочих дней после получения соответствующего запроса мастер-файл системы фармаконадзора;
• гарантировать получение согласия на проведение инспекции до начала ее проведения от объектов, выбранных для инспекции, к которым могут относиться организации, выполняющие функции по фармаконадзору по соглашению с держателем регистрационных удостоверений;
• представить инспекторам любую информацию или документацию, которая необходима для подготовки к инспекции, в установленные сроки или во время проведения инспекции;
• гарантировать, что соответствующий персонал, участвующий в деятельности по фармаконадзору или взаимосвязанной деятельности, будет присутствовать во время инспекции и давать разъяснения по возникающим вопросам;
• гарантировать надлежащее и своевременное выполнение планов корректирующих и предупредительных мероприятий для устранения выявленных во время инспекции недостатков с установлением приоритетов по критическим и существенным недостаткам.

Немаловажной функцией держателя РУ является проведение работы по сбору и сообщению в Росздравнадзор сведений о нежелательных реакциях, возникших по применению лекарственных препаратов из различных источников. Так, в силу пунктов 394 – 395 Правил GVP держателям РУ следует:

• осуществлять систематический, не реже 1 раза в неделю, обзор научной медицинской литературы, в широко используемых справочных базах;
• удостовериться, что обзор научной медицинской литературы включает в себя просмотр баз данных, которые содержат максимальное количество ссылок на статьи, имеющие отношение к мониторируемому лекарственному препарату;
• предусмотреть, чтобы все представительства держателя РУ были осведомлены о публикациях в местных медицинских изданиях и соответствующим образом информировали о них отдел безопасности держателя регистрационного удостоверения;
• просматривать сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, публикуемых в научной медицинской литературе, в том числе в материалах конференций или проектах монографий, чтобы выявлять и регистрировать такие сообщения, как спонтанные сообщения.

Порядок сообщения о выявлении нежелательных реакций подробно регламентирован в Приказе № 1071. Так, держатель РУ обязан:

• сообщать в Росздравнадзор в срок не более 15 календарных дней сведения о выявленных нежелательных реакциях;
• представлять периодические отчетов по безопасности лекарственных препаратов (далее по тексту – «ПОБ»), если иное не установлено Росздравнадзором, каждые 6 месяцев от даты первой государственной регистрации в мире на протяжении первых 2-х лет, ежегодно на протяжении последующих 2-х лет, далее – каждые 3 года;
• разрабатывать по запросу Росздравнадзора при выявлении несоответствия лекарственного препарата требованиям качества, эффективности и безопасности План управления рисками (далее по тексту – «ПУР») и представлять его в Росздравнадзор в течение 60 дней;
• принимать необходимые меры для того, чтобы вред, связанный с обращением лекарственного препарата, по которому выявились нежелательные реакции, не увеличился.

За непредставление сведений или представление заведомо недостоверных сведений предусмотрена административная ответственность по статье 19.7.8. КоАП РФ. Наказание – административный штраф на должностных лиц в размере от 10 000 до 15 000 рублей; на юридических лиц – в размере от 30 000 до 70 000 рублей. При этом согласно данным Росздравнадзором разъяснениям к ответственности могут привлечь за непредставление в Росздравнадзор любой информации по безопасности лекарственных средств, включая срочные сообщения, ПОБ, ПУР^[4].

Также частью 1 статьи 237 УК РФ предусмотрена уголовная ответственность за сокрытие или искажение информации о событиях, фактах или явлениях, создающих опасность для жизни или здоровья людей, совершенные лицом, обязанным обеспечивать население и органы, уполномоченные на принятие мер по устранению такой опасности. Максимальное наказание – лишение свободы на срок до 2-х лет с лишением права занимать определенные должности или заниматься определенной деятельностью на срок до 3 лет или без такового.

Отметим, что практика привлечения к ответственности за нарушение порядка извещения Росздравнадзора о нежелательных реакциях в настоящее время немногочисленна, особенно в отношении держателей РУ. Однако риск привлечения к ответственности всегда существует. Кроме того, в соответствии со статьей 32 Закона об обращении лекарственных средствах при невыполнении держателем РУ мероприятий по обеспечению безопасности лекарственных препаратов предусмотрена отмена государственной регистрации лекарственного препарата.

7. Отзыв лекарственного средства из обращения.

На практике встречаются случаи отзыва из обращения определенной или всех серий конкретного препарата, который проводится по инициативе производителя и доводится до сведения участников рынка информационными письмами Росздравнадзора. В явном виде рассматриваемые нормативные акты не раскрывают функции держателя РУ в такой ситуации. Вместе с тем в соответствии с Правилами GMP устанавливаются следующие требования:

• Должны быть установлены письменные процедуры, регламентирующие деятельность по отзыву продукции из продажи.
• В случае если производитель и держатель РУ не совпадают в одном лице, между ними должно быть заключено соглашение, в котором распределяются роли и обязанности производителя, владельца РУ и третьих сторон в отношении оценки, принятия решений, распространения информации и реализации действий по снижению потенциальной опасности, связанной с дефектной продукцией.

Права и обязанности лица, на имя которого может быть выдано регистрационное удостоверение, и уполномоченного лица производителя медицинского изделия

Федеральный закон от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (далее по тексту – «Закон об основах охраны здоровья») не содержит термин «держатель (владелец) регистрационного удостоверения на медицинское изделие». Более того, по общему правилу, за обращение медицинского изделия несет ответственность его производитель. Однако законодательство также использует термины «уполномоченный представитель производителя» и «лицо, на имя которого может быть выдано регистрационное удостоверение».

В Правилах регистрации и экспертизы безопасности, качества и эффективности медицинских изделий, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 12.02.2016 № 46, (далее по тексту – «Правила № 46») дается его определение. Уполномоченный представитель производителя (далее – «УПП») – «юридическое лицо или физическое лицо, зарегистрированное в качестве индивидуального предпринимателя, являющиеся резидентами России и уполномоченные производителем представлять его интересы и нести ответственность в части обращения медицинского изделия и исполнения обязательных требований, предъявляемых к медицинским изделиям». В соответствии с требованиями Правил № 46 все зарубежные производители медицинских изделий, находящихся в обращении на территории России, должны иметь уполномоченного представителя. Именно его наименование и место нахождения вносят в регистрационное удостоверение совместно с наименованием и местом нахождением производителя медицинского изделия.

Отметим, что до 1 января 2022 года регистрация медицинских изделий производилась по правилам национального законодательства в соответствии с постановлением Правительства Российской Федерации от 27 декабря 2012 г. № 1416. Данным нормативным актом помимо уполномоченного представителя также использовался термин «лицо, на имя которого может быть выдано регистрационное удостоверение». В настоящее время ввиду прекращения регистрации по национальной процедуре он утратил свою актуальность.

Во многом функции УПП схожи с функциями держателями РУ лекарственных препаратов. Так, на него могут быть возложены производителем следующие обязанности:

• Участие в осуществлении регистрационных действий в отношении медицинских изделий. В частности, УПП при наличии соответствующих полномочий от производителя может выступить заявителем при регистрации медицинского изделия, внесении изменений в регистрационное досье, отмене действия (аннулировании) регистрационного удостоверения.
• Взаимодействие с потребителями медицинских изделий по вопросам их качества, безопасности и эффективности. Например, прием сообщений о выявленных неблагоприятных событиях при их обращении, получение от потребителя недоброкачественных медицинских изделий.
• Взаимодействие с Росздравнадзором по вопросам контроля за обращения медицинского изделия.

В рамках такого взаимодействия с контролирующим органом УПП осуществляет:

• информирование Росздравнадзора о ввозимых сериях/партиях медицинских изделий в соответствии с приказом Росздравнадзора №11020 от 25.11.2021^[5];
• предоставление отчетов о неблагоприятном событии при применении медицинского изделия и отчетов о корректирующих действиях по безопасности медицинского изделия, а также отчетов о клиническом мониторинге в соответствии с приказом Минздрава России от 19.10.2020 № 1113н^[6].

Первоначальный отчет о неблагоприятном событии представляется в следующие сроки:

• в случае возникновения серьезной угрозы здоровью – не позднее 2 календарных дней после того, как УПП стало известно о наличии угрозы;
• в случае смерти или непредвиденного серьезного ухудшения состояния здоровья пользователя – не позднее 10 календарных дней после того, как УПП стало известно о событии;
• в прочих случаях – не позднее 30 календарных дней после того, как УПП стало известно о событии.

УПП вправе выполнить корректирующие действия до направления первоначального отчета о корректирующих действиях в экстренных случаях защиты пользователей или третьих лиц от угрозы смерти или серьезного ухудшения состояния здоровья. Кроме того, УПП вправе обратиться в Росздравнадзор за содействием в осуществлении доступа к медицинскому изделию для определения связи применения медицинского изделия с выявленным неблагоприятным событием.

В отношении медицинских изделий потенциального риска применения 3, а также имплантируемых в организм человека класса потенциального риска применения 2б УПП обязан проводить мониторинг безопасности и клинической эффективности после его регистрации и ежегодно, в течение 3 лет с момента его регистрации. По его результатам в Росздравнадзор предоставляется отчет о клиническом мониторинге не позднее 1 февраля, начиная с года, следующего за годом получения регистрационного удостоверения.

Подводя итоги, отметим, что права и обязанности держателей РУ и уполномоченных представителей производителя содержатся в значительном количестве нормативных актов. При этом в них они достаточным образом не разграничиваются с обязанностями и сферами ответственности производителей лекарственных препаратов и медицинских изделий. Кроме того, нормативное регулирование ЕАЭС зачастую не содержит детального регулирования и требует самостоятельного прорабатывания и утверждения правил работы.

_____________________

 

^[1] Федеральный закон от 27.12.2019 № 475-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» и Федеральный закон «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств».

^[2] Мешковский А.П., Пятигорская Н.В., Аладышева Ж.И., Береговых В.В., Пятигорский А.М., Николенко Н.С., Маршалова М.М., Беляев В.В. Обязанности держателей регистрационных удостоверений в части соблюдения правил GMP. Разработка и регистрация лекарственных средств // 2020; 9(4):15–20.

^[3] Распоряжение Правительства России от 12.10.2019 № 2406-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи».

^[4] Письмо Росздравнадзора от 14.06.2017 № 01и-1420/17 «О новых законодательных требованиях к фармаконадзору».

^[5] Приказ Росздравнадзора от 25.11.2021 № 11020 «Об утверждении Порядка представления производителем (изготовителем) медицинского изделия (его уполномоченным представителем) или лицом, осуществляющим ввоз на территорию Российской Федерации медицинских изделий, сведений в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти, осуществляющий функции по контролю и надзору в сфере охраны здоровья».

^[6] Приказ Минздрава России от 19.10.2020 № 1113н «Об утверждении Порядка сообщения субъектами обращения медицинских изделий обо всех случаях выявления побочных действий, не указанных в инструкции по применению или руководстве по эксплуатации медицинского изделия, о нежелательных реакциях при его применении, об особенностях взаимодействия медицинских изделий между собой, о фактах и об обстоятельствах, создающих угрозу жизни и здоровью граждан и медицинских работников при применении и эксплуатации медицинских изделий».

 

23 мая 2023 г.